阿托伐他汀钙是一种高效血脂调节药,其市场需求量巨大。(4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(TBIN)是阿托伐他汀钙合成过程中的关键手性中间体,其传统合成方法为纯化学合成。本实验室自主构建了酶化学组合催化合成TBIN路线,相对化学合成具有绝对优势,因此有必要对该工艺路线进行产业化研究,促进技术转化,带来实际经济价值。本文主要研究内容是建立工业化可行的TBIN的酶化学组合催化合成工艺路线并进行产业化放大试验。建立适合工业化生产的(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯生物催化合成工艺,该工艺完成了 1.5 t反应釜放大试验。最终确定的产业化工艺为:采用1.5 t反应,装液量1t,(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯投料量0.3 t,葡萄糖0.3 t,酶制剂投料量15 kg(干重),反应过程控制pH值在6.5～7.0之间,温度30℃,搅拌速度100 rpm,反应时间10 h。该工艺条件下底物转化率100%,产物d.e.值大于99.5%。对(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯生物转化液的溶剂萃取时发生的乳化现象进行了研究,建立了(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的提取回收工艺,并完成产业化放大试验。最终确定的产业化可行的工艺为:萃取试剂选择乙酸乙酷,相比为1:1(v/v),常温,单级萃取时间0.5 h,三级萃取,萃取过程中形成的乳液用碟式分离机进行两相分离。该工艺条件下,最终的(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的回收率可以达到95%以上。建立了 TBIN化学催化合成工艺,TBIN粗品的提炼工艺,脱色后TBIN的重结晶工艺,进行结晶动力学研究。最终制备的TBIN成品纯度达到99.5%(w/w)以上,利用红外光谱、核磁共振、质谱分析等分析手段进行产物表征,结果表明所制得的产品为目标产品。最后根据实验室水平研究结果以及放大试验结果,设计了年产100吨TBIN 工艺路线,根据成本核算,年产100 t TBIN可获利润835.7万元。因此该工艺完全可以投入产业化大生产。