遗传性肾性尿崩症的临床分析并文献复习

来源 :广西医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:randygu
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目的通过分析遗传性肾性尿崩症(Hereditary Nephrogenic Diabetes Insipidus,HNDI)患者的临床特征并进行相关文献复习,总结HNDI的诊断、治疗、随访经验,提高临床医生对本病的认识,减少漏诊、误诊,并对HNDI患者应用药物治疗的效果与安全性进行评价,提高患者的生活质量和改善临床预后,同时为遗传咨询及产前诊断提供帮助。方法1.收集符合入组标准的先证者及其家庭成员的临床资料、实验室资料,并对同意基因检测者进行基因检测;2、在征得患者及其家属的知情同意后,对确诊患者予口服氢氯噻嗪或加用吲哚美辛治疗;3、监测患者身高、体重、尿量、饮水量、电解质、尿常规等指标评价药物治疗效果及副作用;4、采用Excel及SPSS 25.0软件对资料进行数据分析,计数资料用例数、百分比表示,计量资料用均数±标准差表示,均数之间比较采用T检验,组间比较应用卡方检验,简单线性相关用Pearson相关系数表示,P<0.05为差异有统计学意义。5、查阅万方、知网、维普、Pubmed数据库,收集HNDI相关文献进行复习,分析总结该病临床特点、误诊情况及治疗经验。结果1.入组HNDI患者共8例,均为男性(100%),首诊原因包括(单独/合并出现):反复发热7例(87.5%),生长发育迟缓5例(62.5%),多饮、多尿4例(50%),反复电解质紊乱2例(25%)。2.8例HNDI患者的首次诊断包括:发热待查3例(37.5%),肾性尿崩症2例(25%),营养性疾病2例(25%),反复电解质紊乱1例(12.5%)。3.8例HNDI患者均有多饮、多尿、烦渴、固定性低比重尿等临床表现,其父母尿量、饮水量均属正常范围且均为非近亲婚配。4.8例HNDI患者首诊时中位数年龄24.5个月、中位数身高74.5cm、中位数体重7.65kg,中位数尿量2625ml/天,中位数饮水量为3025ml/天,治疗前均存在不同程度的生长发育落后情况,其中5例身高、体重均低于正常同龄儿的-2SD(standard deviation,标准差),4例行骨龄检查者均提示骨龄发育迟缓,2例提示肾脏异常(肾盂分离、肾积水)。5.8例HNDI患者中,7例行禁水-加压素试验均提示试验前后尿渗透压无明显改变,1例因年龄小行简易禁水试验及经验性治疗后提示尿量明显减少。6.8例HNDI患者中,患者3因经济原因未行基因检测,患者1未能明确突变类型,患者2、5、7由水通道蛋白2(Aquaporin 2,AQP2)基因突变引起,患者4、6、8由血管加压素2型受体(Arginine vasopressin receptor type 2,AVPR2)基因突变引起。7.7例行基因检测患者中,患者1采用AVPR2单基因检测技术,患者2、4、6采用遗传性肾病基因panel检测技术,患者5采用遗传代谢病基因panel检测技术,患者7、8采用亚全外显子组测序panel检测技术。8.6例基因检测结果阳性患者中,患者2的AQP2基因存在c.427del G(p.Leu143Serfs Ter22)纯合突变,患者5、7的AQP2基因存在c.3G>T(p.Met1Ile)纯合突变,患者4的AVPR2基因存在c.541C>T(p.R181C)半合子突变,患者6的AVPR2基因存在c.733del G(p.Arg247Alafs Ter24)半合子突变,患者8的AVPR2基因存在1-3号外显子半合子缺失。9.8例患者治疗后临床症状均有改善,中位数身高100cm,中位数体重14.35kg,中位数尿量为2042ml/天,中位数饮水量为1646ml/天,治疗后较治疗前明显改善(P<0.05);治疗后身高、体重标准差较治疗前改善,身高、体重均位于同龄儿童的-2SD以下的患者由5例减少至1例;治疗后体质量指数(Body mass inde,BMI)较治疗前增长且差异有统计学意义(P<0.05)。10.8例患者接受氢氯噻嗪治疗期间观察无皮疹、体液潴留等副作用。患者7在加用吲哚美辛2个月后监测发现谷丙转氨酶、谷草转氨酶(ALT,AST)轻度升高,予谷胱甘肽处理8个月后复查正常。患者1、4、5在观察点监测期间发现电解质轻度紊乱(低钠、低钾、低氯),予下调氢氯噻嗪剂量、补钠、补钾后可恢复正常。其余患者于各观察点监测肝功能、血糖、电解质均未见异常。11.回顾分析2000-2021年临床资料较完整的86篇国内外文献。(1)共计464例HNDI患者,其中男性患者402例(87%),女性患者62例(13%)。423例提供基因检测结果,AVPR2基因突变患者363例(86%),AQP2基因突变患者60例(14%)。464例患者首次诊断时平均年龄为24.4个月,其中324例(70%)患者身高、330例(71%)患者体重低于正常同龄儿童的-2SD。(2)目前已发现超过250种与HNDI相关的AVPR2基因突变,错义突变是最常见的突变类型(约占56%);与HNDI相关的AQP2基因突变已发现超过60种,常染色体隐性遗传是最主要的遗传方式(约占90%)。(3)149例患者提供首诊原因,主要包括(单独/合并出现):多饮及多尿140例(94%)、生长发育迟缓72例(48%)、反复发热36例(24%)、反复呕吐及恶心35例(24%)、非尿路感染33例(22%)、反复电解质紊乱20例(13%)、烦渴17例(11%)、反复便秘13例(9%)、精神运动发育迟缓7例(5%)、反复尿失禁5例(3%)、反复尿路感染4例(3%)、HNDI阳性家族史4例(3%)、反复夜间遗尿3例(2%)。(4)149例患者提供未行基因检测前的首次诊断,肾性尿崩症112例(75%),中枢性尿崩症12例(8%),感染性疾病11例(7%),消化系统疾病8例(5%),营养性疾病4例(3%),其他疾病2例(1%),其中8例(5%)患者在进行错误的治疗后才明确诊断。(5)噻嗪类利尿剂、非甾体类抗炎药、保钾利尿剂以及补液治疗和低盐饮食是HNDI的常规治疗手段。315例患者提供治疗方案相关信息,268例(85%)患者曾使用噻嗪类利尿剂和/或非甾体类抗炎药,211例(67%)患者使用噻嗪类利尿剂,110例(35%)患者使用保钾利尿剂,97例(31%)患者使用非甾体类抗炎药,59例(19%)患者曾使用鼻饲管,22例(7%)患者曾行胃造瘘术。(6)53例患者提供治疗效果相关信息,治疗前32例(60%)患者身高、37例(70%)患者体重低于正常同龄儿童的-2SD;治疗后20例(38%)患者身高、18例(34%)患者体重低于正常同龄儿童的-2SD。(7)315例患者提供并发症相关信息,141例(45%)患者存在尿路疾病,107例(34%)患者出现肾盂积水,72例(23%)患者出现膀胱功能障碍,95例(30%)6岁以上患者出现原发性夜尿症,64例患者出现心理问题(64/178),28例患者出现注意缺陷多动障碍(28/178),16例患者患者出现智力残疾(16/178),53例患者出现II期肾功能损害(53/199),9例患者出现II期以上的肾功能损害(9/199)。结论1.HNDI发病率低、且以男性患者为主,首诊原因繁多、容易误诊及漏诊,对于该类患者、尤其男性患者,特别是婴幼儿期以反复发热、呕吐及生长发育迟缓等起病的,均应考虑本病的可能。2.禁水-加压素试验在HNDI的鉴别诊断中有重要作用,对于难以进行试验者,经验性治疗联合简易禁水试验亦是一种可选方法。3.HNDI起病年龄小、常生后即出现临床症状,对加压素治疗无效等均是重要的鉴别点,基因检测可明确诊断。4.HNDI患者均存在不同程度的生长发育落后,尽早进行干预治疗可改善临床症状及生长发育情况。5.氢氯噻嗪、吲哚美辛治疗HNDI患者副作用发生率低,未发现严重副作用,长期应用安全性仍需继续探讨。
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