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淋巴瘤是一组异质性的血液肿瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是其中常见的一种亚型,约占所有淋巴瘤患者的30-40%。其中活化B细胞样型淋巴瘤(ABC-DLBCL)最容易产生耐药性,因此,迫切需要结构新颖的药物用于改进现有治疗方案。近期的研究发现,黏膜相关型淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是ABC-DLBCL—个非常有前景的药物靶点。目前已经报道的MALT1抑制剂中,小分子MI-2作为不可逆抑制剂被广泛应用于淋巴瘤的前期作用机制研究中。然而,MI-2作为一种优良的先导化合物,具有潜在的反应交叉性,因此有必要对其进行深入的结构优化。本论文对MI-2骨架结构展开了较为系统的构效关系研究,并在此基础上,设计合成了一种靶向MALT1蛋白降解的双功能嵌合体分子。主要分以下两部分:第一部分:MI-2的构效关系研究。根据MI-2的骨架结构,我们将其分为五个药效区域,对每个区域分别进行合理的药物设计与改造。同时,设计不同的权宜合成路线,对目标化合物进行聚焦型药物合成,设计合成了>70个MI-2衍生物。通过对MI-2聚焦型化合物库进行体外抗肿瘤活性筛选,并结合部分生物机制研究,较为系统全面的总结了MI-2的构效关系。我们发现对A、B区域的改造往往会使药物活性消失,这说明A、B区域是药物保持活性的必须片段。对C区域的改造则一般会使药物活性降低。而2-甲氧基乙氧基支链(区域D)的专属性不及B、C区域,可变性较大,可以被很多其他的功能基团取代。这表明MI-2可以通过区域D不同的连接链与其他药物片段连接,从而产生具有新的药理活性的化合物。通过生物电子等排体将E区域替换为吡唑环,药物活性基本保持不变,表明三氮唑环可以进行更多的结构优化。第二部分:PROTAC及其在淋巴瘤治疗中的应用。根据前面对MI-2的构效关系研究,我们发现MI-2的甲氧基乙氧基支链具有很好的兼容性,可以被其他的类药基团取代,产生新的药理活性的化合物。本论文基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的新概念,设计合成了一种靶向MALT1蛋白降解的异质双功能分子。这种药物分子(化合物4-12)主要由三部分组成:靶向MALT1蛋白的配体(MI-2骨架分子)、E3泛素连接酶识别片段(邻苯二甲酰亚胺基元,如沙利度胺衍生物)以及一个将两部分结合起来的连接链(聚乙二醇链)。该化合物的生物活性评价仍在进行中。