线粒体自噬（Mitochondrialautophagy）是选择性清除受损或过量的线粒体的过程,对于维持健康和适量的线粒体具有重要意义。部分帕金森病（Parkinson disease,PD）患者线粒体自噬调节基因Parkin出现突变,提示线粒体自噬异常与帕金森病发病之间存在紧密联系。课题组前期研究发现酪氨酸磷酸酶SHP2通过与ANT1互作维持线粒体稳态从而负调控NLRP3炎症小体的激活,提示SHP2在线粒体自噬和线粒体质量控制有重要作用,值得进一步探究。在第一章中,我们对他汀类药物的应用,磷酸酶SHP2对胞内信号转导的调节和对线粒体功能的影响,以及线粒体自噬的作用和机制等三个方面做了详细综述。在第二章中,我们构建了 SHP2酶活无细胞检测体系,旨在筛选出能够促进SHP2催化活性的小分子化合物。筛选结果提示洛伐他汀能够增强SHP2的酶活。我们进一步研究了五种他汀化合物对SHP2酶活的影响,并采用多种方法如MST、质谱、胞内热迁移等确证了化合物与SHP2的相互作用。在第三章中,我们以鱼藤酮为模型,研究了五种他汀类化合物对线粒体功能、线粒体自噬以及神经保护作用等方面的影响,结果提示五种他汀都可不同程度的诱导线粒体自噬并保护神经元。其中洛伐他汀的效果较好,其可剂量依赖性地诱导线粒体自噬,发挥神经保护作用,并且这些效应依赖于磷酸酶SHP2。进一步的机制研究发现,洛伐他汀能够促进SHP2和Parkin的相互作用并共同转位至线粒体从而诱导线粒体自噬水平的增加。第四章中,我们进一步探讨了磷酸酶SHP2是如何影响Parkin的活性。过表达SHP2能够促进线粒体自噬,而敲低则减弱线粒体自噬。在自噬诱导剂作用下,自噬发生伴随着SHP2和Parkin的相互作用并共同转位至线粒体。机制研究显示,SHP2依赖于其酪氨酸磷酸酶活性,去除Parkin Y315位点的磷酸化,从而促进Parkin的活化和线粒体自噬。综上所述,基于他汀类化合物对SHP2磷酸酶的激动作用的发现,本研究阐明了他汀类化合物诱导线粒体自噬的机制:通过直接激动SHP2磷酸酶活性,促进Parkin活化从而诱导线粒体自噬,保护神经元发生。本研究确立了 SHP2的激活剂及其在神经保护中的可能作用,发现了一种未见报道的影响P arkin活性的酪氨酸磷酸化的修饰方式,丰富了 Parkin活性的调控方式,也为PD的治疗提供了切入点。