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LYQ-1124为重组人鼠嵌合单克隆抗体,可与B淋巴细胞CD20抗原特异性结合,进而引起B细胞溶解,拟用于治疗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。本研究拟评估LYQ-1124单次或多次给药后在食蟹猴体内的药代动力学特征、免疫原性及药效学标志物变化规律,并在相同剂量下对LYQ-1124与原研药美罗华进行各方面的比较。食蟹猴30只,随机分成5组(3只/性别/组),设LYQ-1124单次给药组(10、30和100 mg/kg)和多次给药组(30 mg/kg,每周给药1次,共给药4次),同时设美罗华单次给药对照组(30 mg/kg)。实验期间,采集单次给药动物83d内或多次给药后104d内的血清样本用于血药浓度、抗药抗体(ADA)和药效(PD)生物标志物的测定。药代(PK)采用酶联免疫吸附方法(ELISA)测定食蟹猴血清中药物浓度,以非房室模型计算药代参数。单次给予LYQ-1124或美罗华后,平均Tmax分别为给药后0.0290、0.0099、0.0770和0.0162d;平均Cmax和AUC0-83d均随给药剂量的增加而增加;平均清除率(CL)分别为12.1、7.9、10.0和9.7 m L/day/kg;平均T1/2分别为2.17、4.28、3.74和3.66d。相同剂量下,LYQ-1124和美罗华给药组药代参数基本相似。重复4次静脉输注LYQ-1124,平均CSS约为288μg/m L,第2、3和4次给药前的平均血药谷浓度分别约为153、175和154μg/m L。多次给药后,药物在动物体内未见明显的蓄积。各药代参数均未见明显性别差异。抗药抗体(ADA)采用桥接ELISA方法检测血清中ADA。单次给予LYQ-1124和美罗华,各剂量组分别于给药后21d、42d、42d和21d陆续检测到ADA。至83d,共有95.8%(23/24)的动物检测到ADA。各组ADA的滴度范围为1:1800-1:324000、1:1800-1:108000、1:300-1:36000和1:900-1:108000,ADA滴度随LYQ-1124剂量增高而出现下降趋势。相同剂量下,LYQ-1124和美罗华给药组ADA检出率相同,滴度范围相似,对血药浓度未产生显著影响,两者的免疫原性表现相似。重复4次静脉输注LYQ-1124,末次给药后42d至83d,部分动物陆续检测出ADA,总阳性率为50%(3/6),滴度范围为1:1800-1:108000。1只动物产生的ADA影响了药物的代谢。药效(PD)生物标志物单次给予LYQ-1124和美罗华后,各剂量组外周血淋巴细胞免疫亚群CD3-CD20+明显降低,在给药后1d(24h)分别为1.2%,0.3%、0.3%和2.4%,在给药后7d(Day8)仍分别维持在1.1%,0.2%、0.2%和0.3%。之后,从低剂量组开始CD3-CD20+%逐渐回升,剂量越高,回升越慢,至给药后83d,各剂量组CD3-CD20+%仍未回升到给药前水平。相同剂量下,LYQ-1124与美罗华给药组CD3-CD20+%随时间变化的趋势和程度基本相似。重复4次给予LYQ-1124后,显示出迅速和持久降低外周血CD3-CD20+%的作用。与给药前相比,给药期间,CD3-CD20+%持续维持在0.0-1.1%之间。停药后,CD3-CD20+%缓慢恢复,停药83d,只恢复到给药前水平的50.1%。各给药组动物外周血CD3-CD20+%的变化未见明显的性别差异。