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本文主要借助计算机辅助药物设计方法（Computer Aided Drug Design，CADD）预测程序性死亡因子受体(Programmed Death-Ligand1，PD-L1)小分子结合位点，并基于预测出的位点与对已报道的PD-L1抑制剂可能的结合模式进行了研究，旨在阐明PD-L1蛋白表面的结合口袋，为靶向PD-L1的小分子设计提供参考。之后便根据预测出的PD-L1的结合位点进行了虚拟筛选(Virtual Screening，VS)，得到了具有潜在活性的小分子抑制剂。在定量结构活性关系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)建模方法研究中，我们开发一个快速建模软件用于QSAR的快速建模。 论文的第一章主要介绍了CADD中传统的技术和软件，着重概述基于混合溶剂的分子动力学模拟方法，小分子结合口袋的评价方法和分子对接技术以及QSAR建模在药物研发过程中重要的作用。 论文的第二章主要运用混合溶剂的分子动力学模拟(Mix-Solvent based MolecularDynamics，MixMD)和口袋评价方法研究了PD-L1蛋白表面可能潜在的小分子结合位点，并结合分子对接方法将已报道的PD-L1抑制剂对接到打分最高的结合位点来揭示小分子在口袋的相互作用。首先，PD-L1蛋白被放入已建好的六种不同浓度的混合溶液中分别进行50ns的分子动力学模拟来预测PD-L1的结合位点。然后，通过口袋评价方法对预测出的结合位点在整个分子动力学模拟轨迹中寻找最佳结合构象。最后，将已报道的活性抑制剂对接到结合位点，揭示小分子与蛋白质的相互作用关系。结果表明对接到预测口袋的活性小分子符合大部分预测性质，并且活性小分子的结合构象和预测出的相互作用点的构象基本重合，这证明预测出的结合位点具有较高的准确率。预测出的结合位点和小分子的结合构象能够对基于结构的PD-L1抑制剂设计提供参考。 论文的第三章主要运用分子对接(Molecular Docking)和药效团(Pharmacophore)相结合的方法对预测出的结合位点进行基于结构的虚拟筛选(Structure based VirtualScreening)。首先选取两个预测出的打分较高的相互作用点作为药效团，对上海药明康德新药开发有限公司提供的Imago化合物数据库进行初筛，得到20000个候选分子;接着采用分子对接的方法对20000个小分子进行筛选，得到了500个分子;再对这500分子进行视觉分析，最后得到50个分子，用于后续的化学合成和生物活性测试。 论文的第四章，主要将自动编码学习器(AutoEncoder)与支持向量机(Support VectorMachine，SVM)和随机森林(Random Forest，RF)等机器学习算法相结合开发了新的QSAR建模软件。首先将原始的分子指纹用自动编码学习器进行非监督的学习以在原始指纹的基础上寻找指纹的另一种表示也就是指纹对应化合物的新的特征。然后在将这些新的特征加入到原始特征中来进QSAR建模。我们以本实验室之前发表的水生毒性研究中的数据为例研究了新的建模方法的可行性。经过实验我们发现加入自动编码学习器的QSAR建模方法与传统的机器学习建模方法相比可以提高模型的准确性。 论文的第五章对全文工作进行了总结和展望。