受试者招募是指通过公开招募信息使潜在受试者接收并参与临床试验筛选的过程,是影响到试验可行性和质量的关键环节之一。临床试验的受试者招募往往受到病种、干预措施、结局指标、试验场所等的影响而各具特点,许多试验无法按照原来的时间进度实施,常常需要延长招募期、增加招募中心数或者增加额外的资金投入才可实现招募的目标样本量。不同病种、不同临床试验设计类型、不同受试者特征及对试验(和干预措施)的态度及偏好、甚至不同研究者团体背景等都可能会对临床试验受试者招募产生不同的影响,中医药随机对照试验的受试者招募需要综合考虑中医、病种和试验设计类型等的多重特点。目前尚缺乏制定有针对性的受试者招募策略的方法学体系。本研究旨在探索制定中医药随机对照试验受试者招募策略,为未来受试者招募工作提供借鉴与参考。北京中医药大学循证医学中心基于循证实践的中医临床疗效评价方法学研究,申报了 2018年国家自然科学基金项目,即“基于整体观和辨证论治复杂干预的中医疗效评价关键技术和结局指标研究”。本研究属于该项目的第二部分。目的通过1)系统性梳理国内外已发表的有关受试者招募工作及策略研究的文献,总结归纳不同临床研究特点下的受试者招募策略及形成的特点;2)借鉴实施性研究的思路与方法,以一项结肠癌中药辅助化疗的全国多中心随机对照试验为试点研究,实施制定的招募策略。发现并解决招募工作开展中的难点,结合中医药临床试验特色,提出中医药临床试验受试者招募策略制定的方法学建议。方法本研究系统检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库和PubMed等国内外数据库,查找建库至2019年7月发表的关于临床试验招募工作报告或基于临床试验的方法学研究,进行文献特征分析,统计文献报告的临床试验招募渠道种类及出现频次,对受试者招募策略进行分类和归纳,并提出方法学建议。本研究伦理审查获得批准。基于国内外研究现状,结合国情,提出并制定了医患研共同决策的受试者招募策略理论模型,并将一项结肠癌中药辅助化疗临床试验作为试点研究,借鉴实施性研究方法思路,在前期文献研究基础下,运用名义群体法,组建包含研究者、临床医生、目标患者、伦理学家、方法学家、法律专家、广告媒体人等多方利益相关者的名义小组,参照该临床试验的研究方案及受试者特点,讨论现有的各种受试者招募渠道或策略的优势及局限、实施流程的可行性及具体实施细节。由研究者根据临床试验实际情况确定可采用的招募渠道,制定受试者招募方案;基于研究者团队人力、招募成本和获取招募渠道的资源可及性,展开招募工作;确定并培训招募负责人员,观察并记录实施过程及结果,明确哪些招募渠道有效、探究影响招募实施效果的原因并进行分析;根据不同招募渠道实施的环境不同,定期反馈和修正。对该临床试验的研究成员开展访谈,力求更深入地了解影响受试者招募效果的原因,为前面招募效果的原因分析作为补充。结果1.现有临床试验受试者招募方法的文献研究共纳入27篇文献,中文文献1篇,英文文献26篇。比较多种招募渠道之间效果的方法学研究有16篇,其中包括招募成本比较及研究的方法学文献有5篇,8篇报告了招募工作经验,2篇报告了制定招募策略的建议,1篇对不同招募渠道是否影响试验效果展开研究。时间跨度为2006-2019年,其中2013年文献数最多(4/27)。从发表国家来看,美国发表最多(18/27)。影响因子平均2.55分,最高是18.639。报告涉及糖尿病、帕金森、癌症、心脑血管疾病以及其他慢性疾病等,尚未发现急性疾病的临床试验招募报告。17篇文献表明试验有基金资助。从临床试验招募渠道来看,17篇文献提及通过传统媒体和邮/信件推送受试者招募信息;11篇提及通过分发试验宣传册来推广受试者招募;8篇文献提及通过医护人员推荐合适患者参与试验,或通过网站链接进行招募;5篇文献提及通过筛选数据库或医疗机构病例库招募合适患者。此外少量文献提及通过Facebook、Twitter等社交平台、举办健康讲座、在公共交通工具或公共场所张贴招募广告。综合来看,大体分三类招募策略。第一类是以媒体为基础的招募策略,通过传统媒体、社交媒体和网站平台以一定频率定期的发布招募信息。第二类是以临床为基础的招募策略,通过医护人员推荐,研究机构、医院病例库筛选病历,筛选出符合条件的患者。第三类是以同行协作为基础的招募策略,与相关学会、企业、医疗机构、大学寻求合作,发布招募信息,共同开展。2.医患研共同决策的受试者招募策略理论构建及试点实施研究2.1医患研共同决策的受试者招募策略理论构建其流程为:1)发现障碍,通过定性访谈发现试验招募障碍;2)查找证据,通过文献研究,汇总招募渠道/策略优点及局限;3)量身定制,医患研共同决策,量身定制招募策略;4)试点实施,开展试点研究,监测并发现问题;5)反馈调整,通过反馈调整,优化招募策略。2.2医患研共同决策的受试者招募计划的制定从文献中收集到15种招募渠道,小组成员另补充3种招募渠道,分别是患者组织、大型学术会议、医药代表。通过小组成员共同决策,最终确定采用12种招募渠道,分别是医生推荐、医院内张贴招募信息、在医院官网发布招募信息、在专业招募网站上发布招募信息、病友群(如微信群、QQ群等)内招募、给患者发放受试者招募信息宣传页、社区贴受试者招募广告、社区义诊进行招募、大型学术会议、大型患者组织、从医院病例库中筛选、医药代表介绍。针对纳入该项肿瘤临床试验需要纳入根治术后六周且未经化疗的患者,综合讨论,认为招募开始时间定为“试验开始前一个月,试验结束前三个月”较合适,招募过程需要招募助手。2.3基于一项结肠癌中药辅助化疗多中心临床试验的受试者招募及过程分析2018年11月7日在主研单位医院官网发布临床试验受试者招募信息,截至2020年3月10日,浏览量达6047人次;2018年11月14日联系专业招募网站“癌帮帮”,未能取得合作,其表示针对肿瘤疾病,平台主要受理免疫和靶向治疗类干预的临床试验,在中药方面,患者储备有限;2018年11月30日,通过患者介绍分别进入到2个QQ肿瘤患者群(2793人、1900人)、4个微信肿瘤患者群(429人、353人、359人、94人)中发布受试者招募信息,群主对中医持消极态度,禁止除群主以外的人发布任何信息;2018年12月17日“好大夫网站”负责人表示,其网站暂无受试者招募渠道,需要医生通过网站个人账号发布招募信息,因本研究条件有限,未继续进行;截止2019年3月13日,医生个人微信公众平台浏览量为713人次;2019年4月3日通过线下宣传讲座发布招募,听众多为老患者,招募宣传效果不佳;2019年9月至11月共筛选246名患者。其中通过医院内招募获取合格患者23人,最后入组9人;通过媒体招募,来电咨询患者总数达223人,获取合格患者20人,最后入组1人。通过媒体发布招募信息后1-3天内,患者来电咨询数量最多。经访谈发现,主研单位(中医院)相较于其他西医院的分中心而言,外科来源的患者明显少;去往中医院接受中西医结合治疗的这类患者一旦入组,其对试验方案的依从性较好。结论从文献中得知,最常见的招募渠道有医生、护士推荐,报纸电台广播电视的宣传,分发招募宣传册,邮件招募等。国内在患者招募方面研究较少,一定程度上说明受试者招募未被重视。一些受试者招募的研究报告不够全面,无法判断招募渠道或策略效果。本研究中依托的中医药临床试验,其招募难度主要在于严格合格性标准、目标患者的疾病“时间窗”、患者对中医药的选择偏好。目前该试验以医院内招募效果更好,媒体招募效果有待加强。主要体现在媒体招募效果一方面受到潜在受试者特征的影响大,包括其对招募信息理解能力高低,对参与临床试验的认知偏差,对中医药的选择偏好等;另一方面其效果受到媒体发放频率的影响。病友微信群、QQ群等患者组织,通过这类招募渠道,能短时、大量扩散受试者招募信息,但病友群组织中,不易获取患者信任,患者之间的信任度高,由病友直接推荐试验招募信息可能更有效。专业的招募网站招募成本较高,本研究条件有限,未能实施,并进行效果评价。招募工作应结合中医药临床试验特点制定适宜的招募策略,丰富招募渠道。从研究者、临床医生、患者等不同层面探究影响受试者招募的因素,分析并解决招募实施障碍,完善受试者招募策略研究。针对同一种疾病,其干预/对照措施、结局指标、招募场所等不同,选用的招募渠道可能不一样,医患研共同决策的受试者招募策略理论模型,适用于各种试验,但需根据试验的PICOTS,特异性制定受试者招募策略。