【摘 要】
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纳米药物或探针的释放动力学研究对分析纳米药物的疗效与生物利用度等方面有极大价值。当前,基于人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)的纳米粒子在医学诊断和治疗领域具有巨大应用潜力,但是对于HSA探针或药物的体内释放动力学研究较少且了解不够。基于这种背景,本论文利用HSA同时包载了一对具有F?rster共振能量转移(F?rster resonance energy transfe
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纳米药物或探针的释放动力学研究对分析纳米药物的疗效与生物利用度等方面有极大价值。当前,基于人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)的纳米粒子在医学诊断和治疗领域具有巨大应用潜力,但是对于HSA探针或药物的体内释放动力学研究较少且了解不够。基于这种背景,本论文利用HSA同时包载了一对具有F?rster共振能量转移(F?rster resonance energy transfer,FRET)效应的近红外花菁染料,构建了纳米粒子Cy5/7@HSA,其中染料Cy BI5作为荧光供体(Ex 678 nm/Em 700nm,简称Cy5)和Cy BI7作为荧光受体(Ex 818 nm/Em 845 nm,简称Cy7),可以通过荧光/光声双模态成像对其进行精确追踪以及监测其释放过程。当纳米粒子完整时其显示出良好的FRET效应,而当Cy BI5或Cy BI7从纳米粒子中释放时,FRET效应将降低。因此,通过对这一过程的监测我们成功地分析了该HSA纳米粒子中染料释放动力学。此外,基于FRET效应的荧光探针显著增大斯托克斯位移,荧光成像信噪比与灵敏度也大幅提升。而Cy5/7@HSA良好的光声效果确保可通过光声成像在深层组织中准确追踪HSA纳米粒子,极大的弥补了单模态荧光成像渗透深度浅的不足。本文具体内容概述为:(1)使用HSA将两种近红外染料Cy BI5和Cy BI7通过直接混合的方法制成Cy5/7@HSA纳米粒子。通过动态光散射粒径仪、电势、投射电子显微镜表征分析,该纳米粒子为130 nm带负电的均一球形。荧光光谱与光声性质表征显示Cy5/7@HSA纳米粒具有良好的FRET效应及光声性质,说明可通过FRET荧光/光声双模态成像对其进行准确的追踪。此外,本文利用FRET效果来监测Cy5/7@HSA纳米粒子释放过程,研究了p H对Cy5/7@HSA纳米粒子释放的影响,结果显示酸性条件加速Cy5/7@HSA释放。(2)本文进一步利用FRET效应追踪HSA纳米粒子在细胞水平的摄取与释放。亚细胞共定位实验以及细胞内吞途径分析实验结果显示Cy5/7@HSA纳米粒子是通过小窝蛋白介导的内吞作用首先进入细胞中,随后进入溶酶体。在发生溶酶体逃逸后,染料靶向线粒体。且荧光显微镜与流式细胞术结果分析表明Cy5/7@HSA纳米粒子最早以完整结构(强FRET效应)进入的细胞,在一小时内Cy5/7@HSA 100%释放出Cy BI5。而Cy BI5的快速释放归因于酸性溶酶体的摄取和Cy5/7@HSA纳米粒子的p H敏感性。(3)为研究HSA纳米粒子的体内释放动力学,在生物体内利用FRET荧光/光声双模态成像追踪Cy5/7@HSA纳米粒子。乳腺癌皮下肿瘤模型小鼠在体实验结果显示,基于FRET的NIR荧光成像在注射后24小时信噪比达5.2(两倍于普通荧光成像通道的信噪比),48小时仍获得信噪比达5.5的高质量成像结果,可清晰地可视化肿瘤区域;而光声成像可连续48小时对周围血管进行高分辨率的成像,可提供在静脉注射后,Cy5/7@HSA NP在肿瘤内部血管及组织中的具体分布及扩散过程。这表明可通过荧光/光声双模态成像对纳米粒子进行长时间精准跟踪。进一步通过Cy5/7@HSA瘤内荧光成像分析p H对HSA纳米粒子释放的影响,结果显示Cy5/7@HSA与局部p H密切相关,酸性环境有助于加速Cy5/7@HSA纳米粒子的释放。
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