甲状腺激素（TH）是人体基本且重要的激素之一,其功能分子主要是T3和T4。它们在胚胎发育、细胞生长、代谢等功能起着重要作用。TH的敏感性受损（甲状腺激素抵抗,RTH）将引起系列疾病,包括癌症、非酒精性脂肪肝炎（NASH）和甲状腺激素抵抗综合征（RTH syndrome）。实际上甲状腺激素的生产、运输、跨膜和受体响应的任意一环节出现障碍都会引起RTH而导致疾病发生。因此这不仅暗示了研发靶向甲状腺激素信号的重大疾病药物的重要性和紧迫性,还提示了解析导致甲状腺激素功能受损的具体原因和机制的迫切需求。目前绝大部分出现的RTH症状是由于甲状腺激素受体（THRs）的突变,特别是THRβ的突变。现有超过200种不同的突变位点在THRs蛋白中被发现,其中有超过170种出现在THRβ中。然而THR突变导致激素抵抗的具体机理仍不十分明确,目前临床上对RTH引起的系列疾病仍缺乏有效治疗手段。由于THRα的过度激活往往会带来心脏方面的不利影响,故而选择性结合THRβ药物的研究将更有利于RTH相关疾病的治疗。首先,我们通过高通量的AlphaScreen筛选技术发现了被用于治疗贫血的临床药物罗沙司他（roxadustat）是THRs的高效配体。进一步的生化、细胞实验研究表明,独特的羟基奎宁骨架的新型配体具有选择性结合THRβ和激活低敏THRβ突变体的功能。随后,通过结晶学方法解析相对于THR已知配体而言的新骨架化合物与野生型THRβ的晶体结构,我们完善了配体选择性结合THRβ的结构机制。并且为了探究天然配体抵抗和羟基异喹啉类药物治疗RTH的结构机理,我们继续利用结构学方法对多种突变型THRβ与配体的结合模式进行解析。实验结果不仅揭示了异构导致甲状腺激素抵抗的新机制,而且还在结构指导下完成了系列THRβ羟基异喹啉骨架配体衍生物的设计。本项目研究不仅提供了安全的THRβ选择性新配体骨架、完善了选择性结合THRβ的理论基础、揭示了临床突变体与RTH的相关性、诠释了突变异构造成RTH的全新机制,还为治疗THRβ相关疾病提供了新药设计研究思路和更加安全广谱的治疗RTH的新药物。