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目前,许多临床常用药物因其在肠道中的代谢而造成口服生物利用度偏低,影响了口服给药的效果。新药研发阶段筛选出的许多“候选药物”也因为口服生物利用度差的问题未能进入临床前和临床开发阶段。在造成生物利用度差的因素中,肝、肠的首关效应起到主要的作用。合用酶抑制剂减少药物代谢已成为提高生物利用度的一种常用手段,有文献报道一些药用辅料对CYP3A4有影响,有可能提高或降低药物的生物利用度,进而影响药物的临床效应。 本论文主要研究聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(Cremophor RH40,简称RH40)对大鼠细胞色素P4503A的影响。以咪哒唑仑为探针,采用HPLC法测定血浆1′-羟基咪哒唑仑与咪哒唑仑的浓度,用DAS2.0处理血药浓度-时间数据,对主要药代动力学参数进行统计分析。以1′-羟基咪哒唑仑与咪哒唑仑的AUC(0-∞)比值及咪哒唑仑的体内清除率为指标考察不同给药方式、不同浓度的 RH40对CYP3A的作用。结果表明单次给予RH40低、中、高不同浓度(37.5mgkg-1、75mgkg-1及150mgkg-1)使1′-羟基咪哒唑仑与咪哒唑仑的AUC(0-∞)比值从1.14分别降至0.25、0.35、0.45,多次给予高、低不同浓度RH40(150mgkg-1和37.5mgkg-1)使1′-羟基咪哒唑仑与咪哒唑仑的AUC(0-∞)比值从1.14分别降至0.70和0.82。除多次给予低浓度RH40外,其余经统计学分析均有显著性差异(P<0.05),表明RH40对CYP3A有显著性抑制作用,但无明显的浓度依赖性。 以大鼠肝、肠微粒体为载体,通过体外药物代谢试验探讨RH40对CYP3A的作用机制。采用HPLC法测定酶孵育系统中1′-羟基咪哒唑仑的生成量,以1′-羟基咪哒唑仑与空白对照组的百分率-㏒(RH40浓度)拟合曲线求得IC50值。以不同浓度的RH40的酶促动力学方程计算各自的Vmax及Km,依Vmax及Km的变化计算RH40的抑制常数(Ki)。结果表明RH40对肝微粒体的IC50=24.45mgmL-1,Ki=41mgmL-1,Ki’=5.5mgmL-1;对肠微粒体的IC50=0.49mgmL-1,Ki=0.58mgmL-1,Ki’=4.45mgmL-1。RH40对大鼠肝、肠微粒体CYP3A的抑制作用属于混合型抑制。 在研究RH40对CYP3A影响的基础上,进一步研究RH40对CYP3A的另一个底物巴尼地平的药代动力学的影响。采用HPLC法测定大鼠血浆中巴尼地平的浓度,用DAS2.0处理血药浓度-时间数据,对主要药代动力学参数进行统计分析。结果显示:与对照组相比,RH40使巴尼地平的AUC(0-∞)及Cmax显著增加,体内清除率显著降低,在一定程度上提高了巴尼地平的生物利用度。 因此,在药物制剂研究及临床应用中,RH40有可能影响经细胞色素P4503A代谢的药物的代谢及处置,增加药物的生物利用度,对药物的临床应用产生明显的影响。通过本研究为开发某些药物的高生物利用度口服新剂型提供理论依据,具有重要的理论意义和新药研究指导价值。