【摘 要】
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目的通过构建H22肝癌荷瘤小鼠模型,研究阿克替苷对肝癌小鼠皮下移植瘤的抑制作用,并进一步探讨其作用机制。方法1.构建H22肝癌荷瘤小鼠模型,随机分为5组:空白对照组（生理盐水0.2ml）、阿克替苷低、中、高剂量组（40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg）和阳性对照组（顺铂2mg/kg）,所有小鼠均采用腹腔注射方式给药,每周连续给药5天,共用药2周。2.给药期间动态观察并记录各组肝癌小鼠精
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目的通过构建H22肝癌荷瘤小鼠模型,研究阿克替苷对肝癌小鼠皮下移植瘤的抑制作用,并进一步探讨其作用机制。方法1.构建H22肝癌荷瘤小鼠模型,随机分为5组:空白对照组（生理盐水0.2ml）、阿克替苷低、中、高剂量组（40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg）和阳性对照组（顺铂2mg/kg）,所有小鼠均采用腹腔注射方式给药,每周连续给药5天,共用药2周。2.给药期间动态观察并记录各组肝癌小鼠精神状态、自主活动、进食、饮水及毛发变化等一般状况,同时测量各组肝癌小鼠体质量和肿瘤体积,计算给药前后体质量变化及相对肿瘤增殖率。3.末次给药24h后处死各组肝癌小鼠,解剖瘤块,称重并计算瘤重抑制率。4.通过HE染色法,观察各组荷瘤小鼠肝癌组织的病理形态学改变。5.通过免疫组化法和RT-PCR法检测各组荷瘤小鼠肝癌组织中p38 MAPK、p-p38 MAPK、p53、c-Myc蛋白和m RNA的表达水平。结果1.一般状况比较:阿克替苷组和顺铂组肝癌小鼠优于生理盐水组。2.体质量变化比较:结束给药后,各组肝癌小鼠的体质量均较给药前增加。其中,尤以生理盐水组肝癌小鼠体质量增加最多,为（5.00±1.05）g,与中、高剂量阿克替苷组和顺铂组相比,差异显著（P<0.05）。3.瘤重抑制率比较:顺铂组抑瘤率最高:57.46%,其次为高、中剂量阿克替苷组,分别为:56.84%、47.06%,三者抑瘤率均>30%,并经统计学处理后,与生理盐水组存在显著差异（P<0.05）。4.肿瘤生长曲线比较:随着阿克替苷给药剂量增加,H22肝癌小鼠皮下瘤体积增长逐渐减缓,当阿克替苷剂量为160mg/kg时,肿瘤抑制作用最明显。5.末次给药后相对肿瘤增殖率T/C（%）比较:低、中、高剂量阿克替苷组和顺铂组依次为:68.31%、31.93%、29.68%、27.97%,其中低剂量组T/C（%）>40%,肿瘤抑制作用无效。其余3组肝癌小鼠T/C（%）均<40%,并经统计学处理后,与生理盐水组存在显著差异（P<0.05）。6.病理形态学比较:生理盐水组肿瘤细胞分裂旺盛,大小不一,紧密排列,胞核深染且显著增大,胞核呈各种畸形改变,此外,还可于镜下见到病理性核分裂像等恶性肿瘤征象。其余用药组肿瘤细胞形态与生理盐水组大体一致,但可见肿瘤细胞密度逐渐降低,且坏死数量增多,尤以顺铂组明显,部分视野下可见大片肿瘤细胞坏死。7.免疫组化半定量评分比较:与生理盐水组相比,阿克替苷可呈剂量依赖方式增加p38 MAPK、p-p38MAPK和p53蛋白在肝癌组织中的H-SCORE,同时降低c-Myc蛋白的H-SCORE（P<0.05）,其中以高剂量组最为显著（P<0.01）,且与顺铂组相比,无明显差异（P>0.05）。8.RT-PCR定量结果比较:与生理盐水组相比,阿克替苷可呈剂量依赖方式增加p38 MAPK、p53 m RNA在肝癌组织中的表达,同时降低c-Myc m RNA的表达（P<0.05）,其中尤以高剂量组最为明显（P<0.01）,且与顺铂组相比,无明显差异（P>0.05）。结论1.阿克替苷可抑制H22肝癌荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长。2.阿克替苷可通过上调H22荷瘤小鼠肝癌组织中p53表达,降低c-Myc表达而发挥抑瘤作用,其具体分子机制可能与阿克替苷介导的p38 MAPK信号通路活化相关。
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