在生理和病理条件下,小胶质细胞可以通过伪足与突触组分接触并进行吞噬以调控突触可塑性,也可以通过伪足接触神经元轴突促进突触形成。关于小胶质细胞吞噬突触的机制已经有所阐明,可能主要与补体通路有关,而突触形成的调控则可能与神经元胞内钙活动及骨架蛋白有关。此外,前期研究发现在热惊厥和神经炎症等病理条件下,小胶质细胞也可以贴近神经元胞体并取代神经元胞体周围的GABA能突触参与突触功能的调节,即介导“突触剥离”,发挥神经保护作用。但是目前对于小胶质细胞介导的突触剥离的报道多是在病理条件下,在生理条件下是否存在及其作用和机制尚不明确。因此,本课题利用三维重构、在体双光子钙成像、整体电生理、Cre-Lox P细胞特异性基因敲除等方法研究生理条件下小胶质细胞介导的突触剥离的特征、功能和机制,及其相关调控分子对生理病理过程的潜在调节作用。在本研究中,我们首次发现在生理状态下小胶质细胞会对谷氨酸能神经元胞体广泛靠近并剥离胞体周围的GABA能突触,且剥离程度具有脑区异质性,例如运动皮层的前端相比后端小胶质细胞的突触剥离程度更高。同时,通过在体双光子钙成像我们发现生理条件下,被小胶质细胞广泛靠近的神经元相比不被小胶质细胞广泛靠近的神经元,其钙活动明显更多,兴奋性更高。通过记录在体场电位并分析能量,我们发现剥离程度更高的脑区整体神经兴奋性更高。通过RNAscope分析,发现小胶质细胞广泛靠近神经元胞体比例与白细胞介素-1（Interlukin-1β,IL-1β）的表达成负相关,突触剥离程度高的区域IL-1β表达较低,而突触剥离程度低的区域IL-1β表达较高。直接给予IL-1β可以阻止运动皮层前端小胶质细胞对神经元进行突触剥离,而给予IL-1Ra拮抗IL-1β或者敲除IL-1β作用受体1型白细胞介素1受体（Interlukin-1 receptor type 1,IL-1R1）会引起运动皮层后端更多的小胶质细胞发生突触剥离。通过记录在体场电位并分析能量,发现给予IL-1Ra可以增强运动皮层后端神经网络的整体兴奋性。进一步我们在运动皮层后端局部注射IL-1Ra,研究受IL-1β调控的小胶质细胞突触剥离对生理功能的影响,发现IL-1Ra损害了小鼠的运动学习能力,而给予对突触剥离有抑制作用的小胶质细胞抑制剂TRAM-34可以逆转IL-1Ra对运动学习能力的影响。通过特异性敲低谷氨酸能神经元或小胶质细胞中的IL-1β,研究发现主要是谷氨酸能神经元产生的IL-1β参与小胶质细胞突触剥离的发生。我们还利用Cre-Lox P技术特异性敲除小胶质细胞、谷氨酸能神经元或GABA能神经元上的IL-1R1,研究IL-1R1对小胶质细胞突触剥离的细胞特异性作用机制。结果显示小胶质细胞上的IL-1R1促进突触剥离的发生,谷氨酸能神经元上的IL-1R1抑制突触剥离的发生,而GABA能神经元上的IL-1R1可能不参与小胶质细胞突触剥离的发生。同时,我们也分析了不同细胞上敲除IL-1R1后对运动学习的影响,结果发现特异性敲除谷氨酸能神经上IL-1R1的小鼠其运动学习能力显著下降,而特异性敲除小胶质细胞上IL-1R1的小鼠其运动学习能力显著增强。我们还在MPTP（1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）诱导的亚急性帕金森模型中发现,IL-1β可以逆转MPTP诱导的小胶质细胞对神经元的广泛靠近,并有效改善模型小鼠的运动学习能力。总之,本研究首次发现了在生理条件下存在着小胶质细胞介导的突触剥离行为,并存在着脑区异质性。IL-1β是小胶质细胞介导的突触剥离的重要负性调控分子,通过抑制小胶质细胞剥离神经元胞体周围的GABA能突触对神经元兴奋性稳态及运动功能具有重要调节作用。IL-1β对小胶质细胞介导的突触剥离作用具有细胞差异性,IL-1β主要来自于神经元,并通过作用于自身的IL-1R1抑制小胶质细胞介导的突触剥离行为,而小胶质细胞上的IL-1R1则发挥相反作用;同时IL-1β/IL-1R1对运动皮层前端和后端的突触剥离调节作用存在着差异性。本研究为阐释小胶质细胞调节突触可塑性的新范式—“突触剥离”的作用机制及其意义提供理论依据,并为改善PD等运动功能障碍提出了新思路。