【摘 要】
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细胞来源的细胞膜囊泡由于具有良好的生物相容性和较低的免疫原性,可作为性质优良的仿生载体用于药物递送。然而,细胞膜囊泡本身不具有靶向识别作用,因此,如何提高细胞膜囊泡的特异性识别能力成为开发细胞膜囊泡作为仿生载体亟待解决的问题。基于DNA分子的可设计性、良好的可编程性等优势,DNA作为一种天然的生物材料已经被广泛应用于生物医学领域。其中,具有识别能力的核酸适体可以特异性结合从离子到蛋白质的各种靶标。
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细胞来源的细胞膜囊泡由于具有良好的生物相容性和较低的免疫原性,可作为性质优良的仿生载体用于药物递送。然而,细胞膜囊泡本身不具有靶向识别作用,因此,如何提高细胞膜囊泡的特异性识别能力成为开发细胞膜囊泡作为仿生载体亟待解决的问题。基于DNA分子的可设计性、良好的可编程性等优势,DNA作为一种天然的生物材料已经被广泛应用于生物医学领域。其中,具有识别能力的核酸适体可以特异性结合从离子到蛋白质的各种靶标。基于碱基互补的原理,将核酸适体与DNA纳米结构相结合,可以构建具有识别能力的DNA功能模块并灵活操控DNA功能模块识别性能。基于DNA纳米技术的独特优势,在本论文中,我们构筑了核酸适体修饰的DNA纳米结构并将其修饰在细胞膜囊泡表面,从而提高细胞膜囊泡对靶细胞的识别能力。利用这种细胞膜囊泡作为载体,我们将金碳点（GCDs）装载到细胞膜囊泡中并将其用于监测靶细胞内的氧化还原变化情况,具体工作如下:（1）我们设计了两种具有靶向作用的DNA纳米结构,并将这种纳米结构锚定在细胞膜囊泡表面,从而赋予细胞膜囊泡对靶细胞的特异性识别作用。我们首先构筑了由DNA四面体和I-motif序列以及核酸适体Sgc8组成的DNA的逻辑门结构,这种组合的DNA纳米结构对肿瘤微酸性环境具有响应性。当暴露于酸性p H环境中时,I-motif从逻辑门结构中释放,同时恢复了Sgc8适体的靶向能力。利用DNA杂交链置换反应（HCR）可以产生重复的单元结构,基于这种DNA纳米结构,我们将核酸适体Sgc8与之整合,获得具有多价识别能力的DNA功能单元,可以通过增加囊泡表面连接适体数量来增加其与目标细胞的结合能力。这种基于DNA纳米技术的功能化修饰方法为细胞膜囊泡的功能化修饰提供了新思路,拓展细胞膜囊泡的生物医用应用。（2）我们将金碳点（GCDs）装载到细胞膜囊泡中,利用上述DNA的逻辑门纳米结构修饰细胞膜囊泡,获得可对靶细胞内氧化还原状态具有监测能力的细胞膜囊泡。一方面,细胞膜囊泡表面上修饰的DNA逻辑门可以对环境刺激和生物标记物做出逻辑响应。另一方面,GCDs进入靶细胞后,利用GCDs的荧光特性可以实时监测细胞内氧化还原状态的变化,为实时监测药物对肿瘤细胞的作用效果提供新途径。
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