【摘 要】
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纳米粒子介导的化疗能实现对肿瘤的精准治疗,然而纳米载体的化疗的临床应用面临高效选择性、释药的可控性、生物安全性等一系列挑战。根据肿瘤微环境的特异性对纳米载体进行响应性设计或表面修饰可解决载体进入血液循环后的生物安全性问题,表面修饰也可实现载体的多重响应与辅助治疗。基于纳米药物载体面临的挑战,我们构建了一系列刺激响应性纳米药物载体用于高效肿瘤治疗。主要研究内容分为以下三个章节:第一部分:为提升药物治
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纳米粒子介导的化疗能实现对肿瘤的精准治疗,然而纳米载体的化疗的临床应用面临高效选择性、释药的可控性、生物安全性等一系列挑战。根据肿瘤微环境的特异性对纳米载体进行响应性设计或表面修饰可解决载体进入血液循环后的生物安全性问题,表面修饰也可实现载体的多重响应与辅助治疗。基于纳米药物载体面临的挑战,我们构建了一系列刺激响应性纳米药物载体用于高效肿瘤治疗。主要研究内容分为以下三个章节:第一部分:为提升药物治疗效率和生物安全性,设计了p H响应的靶向可降解纳米粒子DOX@PDA/MSN-CMCS-FA,通过盐酸多巴胺（DA·HCl）掺杂介孔二氧化硅（PDA/MSN）作为基体材料,将羧甲基壳聚糖（CMCS）连接在硅球表面,最后将制备的叶酸活性酯（FA-NHS）锚定在表面。在酸性环境（p H 5.0、6.5）与中性环境（p H 7.2）药物的累积释放率为40%、22%与16%,在7 d内平均尺寸稳定在350-360 nm之间,2 W/m~2近红外光照射后DOX@PDA/MSN-CMCS-FA对细胞半致死浓度（IC50）降低至14.95μg/m L。DOX@PDA/MSN-CMCS-FA具有p H响应释药特性和光热协同作用。第二部分:为增强正常细胞与癌症组织的响应差异性设计了活性氧（ROS）/紫外光双响应靶向控释体系DOX@MSN-TK-CD/GAP,通过油水两相法合成介孔二氧化硅（MSN）,将活性氧响应的硫缩酮（TK）基团连接于表面,再将β-CD-NH2连接用于介孔封堵,最后将制备的肝癌靶向聚合物通过主客体作用连与纳米粒子表面的β-CD连接。材料DOX@MSN-TK-CD/GAP的尺寸220 nm左右,药物在ROS和紫外光刺激同时存在时对比无刺激时多释放约12%、细胞实验表明,载体更利于Hep G2内吞,紫外光照组DOX的IC50为5.521μg/m L,未光照组的DOX的IC50为9.46μg/m L,而无响应的对照组DOX的IC50则为14.67μg/m L。DOX@MSN-TK-CD/GAP能够通过紫外光和ROS控制药物的释放。第三部分:为增强胞内活性氧提升响应能力和解决吉西他滨（GEM）的递送问题,制备了近红外光响应性纳米前药聚合物Zn Pc@P（PEG-CMA-TKGEM）,利用了近红外光相较于紫外光更能穿透人体组织的特性,将硫缩酮键提供活性氧响应,酞菁锌（Zn Pc）提供活性氧产生剂以及细胞成像显影剂,同时实现近红外光控药物释放。胶束为球形,尺寸约134 nm,在NIR照射下48 h内释放率为51%比对照组高3倍,细胞内吞实验观察了随着NIR光照时间的延长,细胞内绿色荧光增加,证明了胞内活性氧的产生。细胞毒性实验中NIR照射后载药组的细胞存活率约为17%,而未施加NIR照射组细胞存活率均大于80%。Zn Pc@P（PEG-CMA-TKGEM）具有外源性光刺激释药的特性。
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