【摘 要】
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胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤,具有侵袭能力强、术后复发快、预后差等特点,总体疗效不佳,致死率极高。脑胶质瘤患者在病情确认后的存活时间往往小于15个月。然而,其发生发展机制和有效的治疗策略仍是未知的。本论文研究了GPR17抑制胶质瘤生长的机制并确定GPR17可以作为一个治疗胶质瘤的潜在GPCR靶点。通过TCGA与CTGA数据库中人类低级别脑胶质瘤（LGG）和高级别脑胶质瘤（GBM）样本数据的
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胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤,具有侵袭能力强、术后复发快、预后差等特点,总体疗效不佳,致死率极高。脑胶质瘤患者在病情确认后的存活时间往往小于15个月。然而,其发生发展机制和有效的治疗策略仍是未知的。本论文研究了GPR17抑制胶质瘤生长的机制并确定GPR17可以作为一个治疗胶质瘤的潜在GPCR靶点。通过TCGA与CTGA数据库中人类低级别脑胶质瘤（LGG）和高级别脑胶质瘤（GBM）样本数据的生物信息学分析,我们发现GPR17与胶质瘤的发展呈负相关,随着胶质瘤从低级别到高级别的恶化,GPR17的表达呈现逐渐下降的趋势。在胶质瘤细胞系中GPR17过表达可通过提高线粒体活性氧水平抑制胶质瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。GPR17过表达的胶质瘤细胞在裸鼠颅内及皮下的致瘤能力低于野生型细胞。机制研究上,我们发现GPR17通过cAMP/PKA/NF-κB信号通路抑制PRC1复合体中的关键成分RNF2的转录,从而导致胶质瘤细胞中组蛋白H2A单泛素化减少。我们将对照组与过表达GPR17的胶质瘤细胞进行RNA-seq分析,同时将对照组与敲低GPR17的细胞进行RNF2的ChIP-seq分析,通过分析以上seq结果,我们发现GPR17促进KLF9表达,同时,敲低GPR17之后,RNF2在KLF9启动子上的招募增加。所以,我们确定KLF9是GPR17与RNF2的直接下游靶基因。通过一系列实验我们发现KLF9介导GPR17与RNF2调控胶质瘤细胞的增殖、凋亡以及活性氧水平。此外,我们发现小分子药物MDL-29951激活GPR17可以抑制胶质瘤细胞的活力,另外,MDL-29951也可以抑制胶质瘤细胞在裸鼠皮下的成瘤能力。综上,我们的研究发现了GPR17是胶质瘤发展的一个关键调控因子,可以作为胶质瘤的潜在治疗靶点。
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