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脑卒中是我国居民的首位死因,具有“四高一重”的特点,给患者、家庭及社会带来沉重负担,已成为慢性病健康管理的重点。研究发现中心性肥胖是导致心脑血管疾病的关键因素,但遗传学机制至今尚不明确。近年来,随着饮食习惯等生活方式的转变,中心性肥胖的患病率也逐年升高,研究表明与一般肥胖相比,中心性肥胖和腹部脂肪沉积与慢性疾病风险的相关性更强。然而现有研究过多地关注一般肥胖对脑卒中的影响,对中心性肥胖的危害重视不足,且大多是基于人群的观察性研究,较少从遗传学角度探讨两者之间的关联。因此,正确认识这两种疾病间的关系,探究两者间潜在的共享遗传信息成为关键的科学问题。本研究基于人群前瞻性研究数据及基因组学数据,拟运用流行病学和生物信息学方法揭示中心性肥胖与脑卒中的关系、多效遗传信息及可能的因果关联,为脑卒中的早期预防及危险因素管理提供新的思路和视角。目的1.基于人群前瞻性研究数据探索中心性肥胖对脑卒中发病的影响;判断中心性肥胖或腰围是否为脑卒中的影响因素,评估中心性肥胖或腰围对脑卒中发病影响的效应值。2.基于全基因组的遗传学数据判断腰围与脑卒中是否存在遗传相关性;采用两种不同的遗传多效性方法识别两者之间的遗传多效性位点及基因,探索共同的生物学机制;并通过孟德尔随机化探讨两者之间是否存在因果效应、效应方向及效应值的大小。方法1.利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Survey,CHARLS）2011-2018年的前瞻性研究数据,纳入10335名45岁及以上的中老年人,排除基线有脑卒中病史及现患脑卒中者,观察随访时间内脑卒中事件的发生。基于不同的Cox回归模型来分析中心性肥胖或腰围对脑卒中的发病风险,并采用倾向评分匹配协调基线特征及多种敏感性分析如竞争风险模型、亚组分析、排除反向因果方法来验证中心性肥胖对脑卒中发病影响的效应稳定性。2.利用腰围及脑卒中的全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies,GWASs）汇总数据,腰围遗传数据纳入462166个研究对象,脑卒中遗传数据纳入446696个研究对象（40585病例,406111对照）。采用连锁不平衡分数回归（Linkage Disequilibrium Score Regression,LDSC）方法评估腰围和脑卒中的遗传度及两者的遗传相关性;利用条件分层Q-Q图及遗传富集倍数图可视化两者之间的遗传富集情况,并采用似然比检验（Likelihood Ratio Test,LRT）定量化评估是否存在遗传多效性;利用两种不同的遗传多效性方法即条件错误发现率（conditional False Discovery Rate,c FDR）、结合多效性和注释的遗传分析（Genetic analysis incorporating Pleiotropy and Annotation,GPA）方法来共同识别两者之间的遗传多效性位点及基因,探索可能的生物学机制。3.利用腰围和脑卒中的遗传数据,采用双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization,MR）方法探究中心性肥胖与脑卒中的因果效应、因果方向及效应值大小,并评估工具变量的异质性和水平多效性。主要分析采用逆方差加权（Inverse Variance Weight,IVW）方法,结合多种敏感性分析如加权中值法、最大似然法、MR多效性残差和与异常值法（MR Pleiotropy Residual Sum and Outlier,MR-PRESSO）并使用汇总效应估计的因果分析（Causal Analysis Using Summary Effect Estimates,CAUSE）等评估MR分析的可靠性。结果1.人群数据分析结果人群前瞻性研究包括10335名45岁及以上的研究对象,其中男性4752人,女性5583人。在7.01年的中位随访时间中共发生665例脑卒中事件,发病密度为9.50/1000人年,随访期内脑卒中累积发病率为6.43%,年平均发病率为0.92%。在调整社会人口学资料、行为生活方式及疾病健康状况等协变量的Cox回归分析中显示,中心性肥胖对脑卒中的发病风险HR[95%CI]为1.43[1.21,1.68],多种敏感性分析也显示两者之间关联的稳定性。将自变量腰围定为连续性变量并采用相同方法,多因素Cox回归分析显示,腰围每增加一个标准差（Standard Deviation,SD）脑卒中发病风险增加22%,HR[95%CI]为1.22[1.12,1.32]。2.遗传学数据分析结果腰围遗传数据包括462166个研究对象,脑卒中遗传数据包括446696个研究对象。经LDSC分析显示,腰围与脑卒中的遗传度分别为20.1%（SE=0.007）和2.2%（SE=0.002）,两者之间的遗传相关系数为0.238（SE=0.034,P=1.76E-12）。多效性可视化分析显示腰围与脑卒中之间存在遗传富集现象,并对多效性进行量化评估显示多效性富集存在统计学意义（LRT=43.89,P=3.478E-11）。c FDR方法共识别出5个多效性位点（注释在5个基因上）;GPA方法识别出8个多效性位点（注释在8个基因上）;经两种遗传多效性方法共同识别出5个多效性位点（注释在5个基因上）,其中5个位点及4个基因是新发现的遗传多效性信息。腰围和脑卒中的两样本MR分析结果显示,主分析IVW方法估计的因果效应OR[95%CI]值为1.26[1.14,1.39],腰围每增加一个SD脑卒中发病风险增加26%,并经多种敏感性分析显示结果稳定;反向MR分析显示脑卒中与腰围不存在因果效应,且多种敏感性分析P值均大于0.05。结论1.中心性肥胖是中老年人群脑卒中发病的危险因素,减小腰围及预防中心性肥胖有助于降低脑卒中的长期风险。2.腰围与脑卒中存在遗传重叠现象,通过两种不同的遗传多效性方法共识别了5个多效性位点（注释在5个基因上）,其中一个基因是既往识别的,其他均是新发现的共同遗传信息。3.腰围与脑卒中呈遗传正相关性并可能存在正向因果效应,腰围增大或引起的中心性肥胖会使脑卒中发病风险增加。