致心律失常性心肌病经导管射频消融治疗的长期疗效、基因型危险分层和致病机制研究

来源 :北京协和医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:luocaohuozi12345
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第一部分:经导管射频消融术治疗致心律失常性心肌病室性心动过速:18年经验背景及目的:经导管射频消融术治疗室速是ACM患者治疗的一个重要方面,特别是对于年轻的患者。室速消融可以改善生活质量,并没有研究显示其能延长寿命,减低死亡率。目前关于消融的长期随访数据非常有限。该研究描述了致心律失常性心肌病(ACM)队列中经导管射频消融治疗室性心动过速的长期疗效。方法:连续入组了 2000年六月至2019年三月来我院行经导管射频消融术的患者。手术开始行心内膜消融,对于心内膜消融失败的患者行心外膜途径。局部消融策略包括激动标测、拖带标测、起搏标测和基质标测等结果:在284名患者中共实施了 393次消融,其中心内膜途径377次,心内外膜联合途径16次。右心室游离壁基底部是室速起源的主要部位,占65.6%。81名患者进行了二次消融,28名患者经历了超过3次消融,68.8%患者在二次消融中发现了室速起源新的靶点。随访过程中有171次室速复发,19例死亡。其中第一次,第二次和第三次消融后的无室速生存率分别为56.7%,73.2%和78.1%。多因素分析显示能诱发出超过3种室速跟室速复发再住院具有相关性(HR 1.467,95%CI 1.052-2.046,P=0.024)。室速复发再住院和诱发超过3种室速是全因死亡的独立危险因素(HR 2.954,95%CI 1.806-8.038,P=0.034;HR 3.189,95%CI 1.073-9.482,P=0.037)。结论:尽管ACM室速需要多次心内膜消融,但总的来说安全有效。能诱发多起源性室速与不良预后具有相关性。第二部分:基因型对于致心律失常性心肌病消融术后致命性室性心律失常复发的影响背景及目的:ACM基因型和表型相关性数据仍然匮乏。该研究探究了遗传变异对于ACM消融术后致命性室性心律失常复发的预测作用。方法:我们回顾性地纳入了 ACM患者合并致命性室速接受经导管射频消融术并筛查ACM相关致病基因的患者。致命性室速定义为持续性室速、心脏骤停或ICD适当放电。结果:92例由于致命性室性心律失常行射频消融的患者被纳入研究,平均年龄为39.6±13.1岁,89.1%为男性,致病突变检出率为60.9%。单次消融后室速复发的独立危险因素为ACM致病突变(HR,2.49;95%CI,1.19-5.23;P=0.016),包括PKP2基因突变和多个基因突变(HR,5.88;95%CI,1.74-19.91;P=0.004)。PKP2基因突变患者的预后比其他桥粒蛋白基因突变差(P=0.023)。多个基因突变患者的预后比单个基因突变的患者差(P=0.002)。然而多次消融后,基因型和室速复发并无相关性。结论:携带ACM致病突变的患者在消融术后有较高风险发生室速复发,尤其是携带PKP2基因突变和多个基因突变的患者,这些患者需要多次消融。该研究提示特定突变的ACM患者需要进一步的管理和治疗。第三部分:Hippo和经典WNT通路的抑制物EP300/TP53在无明显心力衰竭的致心律失常性心肌病患者心脏中被激活背景和目的:致心律失常性心肌病(ACM)是一种心肌原发性疾病,通常表现为心律失常,随后伴有进行性心功能不全和心力衰竭。ACM主要由桥粒蛋白基因突变引起。桥粒负责细胞间粘附,并作为机械感应和机械转导信号通路的中枢。本研究的目的是探索在ACM心功能不全之前发生的早期分子变化和失调信号通路。方法:右室心内膜心肌活检标本取自三名来自不同家系的ACM患者,对照心脏为来自5个无心脏病症状的对照人群的移植心脏组织。用核糖体RNA剔除的方法对来自三个ACM和五个对照心脏的进行RNA测序。对差异表达基因进行通路和上游转录因子富集分析,并运用免疫印迹和免疫荧光技术在蛋白水平对通路的上游转录因子和调控靶基因进行验证。结果:三例进行RNA测序患者均携带DSP截短突变,临床症状表现为室性心动过速,但右室大小和心脏功能正常。RNA测序结果发现了约5000个差异表达基因,富集分析显示Hippo和典型WNT通路表达下调。在5例独立尸检确诊的ACM患者的右心室和左心室组织中对RNA测序结果进行验证,这些患者死于心源性猝死,没有心力衰竭病史。在右心室和左心室验证样本中,cWNT和Hippo途径转录调节因子的蛋白水平和核定位降低。进一步研究发现,抑制Hippo和典型WNT途径的乙酰基转移酶EP300的水平增加,其作用位点TP53乙酰化。RNA测序数据表明,反映细胞间连接的顶端连接是下调程度最大的生物学途径,桥粒和中间丝结构的破坏证实了这一点。这些变化与ACM心脏的细胞凋亡和纤维脂肪生成增加有关。结论:顶端连接结构的改变与EP300-TP53的激活和ACM中Hippo/cWNT通路的抑制有关,这些改变是在无明显心力衰竭的情况下由相关致病突变引起。该发现提示了机械转导改变在ACM致病机制中的作用。
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