【摘 要】
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目的:长期铝暴露可引起多种组织和器官的毒性作用,铝可能促进HIF-1α的表达,HIF-1α活化后,通过调控细胞能量代谢效应变化,使细胞发生改变。由于脑内存在与糖代谢相关的HIF-1α靶基因,故HIF-1α很可能对脑组织能量代谢具有调节作用。大脑葡萄糖利用的抑制与认知功能障碍有关。糖摄取和星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭作为脑组织能量需求的重要来源,不仅对脑内能量供应发挥至关重要的作用,还可能影响认知过
【基金项目】
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国家自然基金项目（No.81673223）； 辽宁省教育厅课题（No.LK201615）；
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目的:长期铝暴露可引起多种组织和器官的毒性作用,铝可能促进HIF-1α的表达,HIF-1α活化后,通过调控细胞能量代谢效应变化,使细胞发生改变。由于脑内存在与糖代谢相关的HIF-1α靶基因,故HIF-1α很可能对脑组织能量代谢具有调节作用。大脑葡萄糖利用的抑制与认知功能障碍有关。糖摄取和星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭作为脑组织能量需求的重要来源,不仅对脑内能量供应发挥至关重要的作用,还可能影响认知过程。铝对糖摄取和乳酸穿梭的作用还未得到证实,机制也有待于研究。通过探索铝对脑皮质乳酸穿梭和糖摄取过程的作用,及其通过HIF-1α对糖酵解和氧化磷酸化的影响,以明确铝致能量代谢障碍的可能机制,并探讨二甲双胍在能量代谢障碍中的保护作用,寻找预防和治疗神经退行性疾病的新靶点。方法:通过饮水染铝12 w建立亚慢性铝暴露小鼠模型,二甲双胍干预高剂量组建立干预组模型。水迷宫和新物体识别实验用于评价小鼠学习记忆能力;HE染色观察大脑皮质形态学改变;生化试剂盒检测ATP、乳酸含量,PDH、HK活性;RT-RCR检测小鼠大脑皮质Slc16a7、Bdnf、Hif-1α、Slc16a3 m RNA水平;免疫荧光染色检测GLUT3、MCT4表达水平以及神经元数目改变;Western Blot检测pAMPK、GLUT1、GLUT3、MCT2、MCT4、HIF-1α和BDNF等蛋白水平。结果:1.大脑皮质系数降低。皮质重量和皮质系数随铝剂量增加逐渐下降（P＜0.05）,小鼠血糖水平未见明显差异;2.小鼠认知功能受损。随染铝剂量的增加,水迷宫试验中,小鼠训练阶段寻找目标平台的逃避潜伏期增加,学习能力下降（P＜0.05）;定位航行试验中,小鼠逃避潜伏期逐渐延长,游泳距离逐渐增加;空间探索试验中,小鼠在目标象限停留时间和进入目标象限次数逐渐降低（P＜0.05）。新物体识别试验中,染铝组小鼠识别新事物的能力逐渐降低（P＜0.05）;3.大脑皮质形态发生损失。对照组脑皮质细胞结构清晰,神经元排列规则;染铝组神经细胞形态不规则,细胞核固缩,神经细胞数目减少;4.葡萄糖摄取受抑制。p-AMPK、GLUT1和GLUT3蛋白水平随染铝剂量的增加而降低（P＜0.05）,提示铝阻碍了神经细胞的葡萄糖糖摄取;5.星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭障碍。染铝组Slc16a7,Slc16a3 m RNA水平明显降低,小鼠大脑皮质乳酸含量和ATP水平逐渐减低（P＜0.05）,MCT4、MCT2和BDNF蛋白水平均随染铝剂量的增加而降低（P＜0.05）;6.HIF-1α及其下游糖酵解和氧化磷酸化相关酶水平。随染铝剂量的升高,小鼠大脑皮质Hif-1α和Pdk1 m RNA水平逐渐增加,HIF-1α和PDK1蛋白水平升高,HK活性增加而PDH活性下降（P＜0.05）;7.基因组数据库中乳酸穿梭相关基因表达的验证。AD病人Bdnf、Slc16a7 m RNA水平在数据集中均下调（P＜0.05）。8.二甲双胍干预后,上述损伤均有不同程度减轻。结论:1.亚慢性铝暴露干扰小鼠大脑皮质发育,使小鼠学习记忆能力受到损害。2.铝暴露可以抑制脑内星形胶质细胞和神经元的糖摄取,造成葡萄糖供应不足,乳酸生成减少。3.铝暴露抑制单羧酸转运体表达,引起乳酸穿梭障碍。铝还可增加HIF-1α表达,促进糖酵解第一步反应,抑制氧化磷酸化的起点。两者共同作用,引起脑内能量代谢障碍,认知能力受损。4.二甲双胍干预可以一定程度恢复葡萄糖摄取,减轻乳酸穿梭障碍,使能量代谢相关途径所发生的失调有所减轻,改善认知功能。
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