【摘 要】
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普瑞巴林（Pregabalin,PGB）是神经递质γ-氨基丁酸的一种类似物,可以用治疗神经性疼痛和癫痫。目前合成PGB的主流工艺为:以（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在次氯酸钠的氢氧化钠溶液中发生霍夫曼降解重排反应生成。其中,手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸是合成PGB的关键。针对现有（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸合成工艺收率较低、涉及剧
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普瑞巴林（Pregabalin,PGB）是神经递质γ-氨基丁酸的一种类似物,可以用治疗神经性疼痛和癫痫。目前合成PGB的主流工艺为:以（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在次氯酸钠的氢氧化钠溶液中发生霍夫曼降解重排反应生成。其中,手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸是合成PGB的关键。针对现有（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸合成工艺收率较低、涉及剧毒化学品、环保压力大等痛点,本论文拟构建内酰胺水解酶催化制备（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的合成体系。首先通过优化化学合成过程,以异戊醛和氰乙酰胺通过Knoevenagel缩合和Michael加成反应,再经水解脱羧,环合得到3-异丁基戊二酰亚胺（3-Isobutylglutarimid,IBI）。本论文通过优化条件,改变反应参数和调整物料,以吗啉等作为碱性催化剂,使反应效率大大提高,引入了相转移催化剂四丁基溴化铵,使转化率达到99%以上。整个合成过程不涉及有机溶剂,IBI的收率达到90%,纯度99.8%以上,为酶催化提供了质量较好的底物。构建内酰胺水解酶重组菌种（E.Coli BL21（DE3）-prga-1）,通过优化关键发酵参数如碳源、氮源、诱导温度等,培养得到高水解活性细胞;然后通过考察转化时间、温度、p H、底物浓度、菌量等因素对转化率的影响,得到内酰胺水解酶催化合成（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的最适宜反应条件为:底物IBI浓度100 g/L,菌量5%,反应温度35-37℃,反应时间10 H,p H7-7.5。该体系的催化效率达到99.9%以上,并对产物提取收率得到90%以上。内酰胺水解酶是首次在PGB项目上使用,具有较高的创新性。
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