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结直肠癌是胃肠道的主要恶性疾病,发病率在肿瘤中位于第三,也是全球范围内癌症致死的第二大原因。局部进展期直肠癌的治疗方案主要包括术前同步放化疗后行直肠癌根治术和手术切除后行同步放化疗。然而患者的个体差异性导致对放化疗的敏感性和产生副反应及生存预后差异。本研究采用候选基因策略,分析凋亡通路关键基因的遗传变异与直肠癌术前同步放化疗敏感性、术后同步放化疗中重度不良反应发生,以及两批患者生存预后相关的位点之间的关联,寻找具有预测价值的遗传变异。本研究选取了 17个凋亡通路关键基因包括凋亡蛋白活性因子1(apoptotic protease activating factor-1,APAF1),Bc12 拮抗剂(BCL2 homologous antagonist/killer,BAK),Bc12 相关 X 凋亡调控因子(BCL2 associated X,apoptosis regulator,BAX),B 细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia2,BCL2),BH3相互作用域死亡激动剂(BH3 interacting domain death agonist,BID),半胱天冬酶3(caspase 3,CASP3)、半胱天冬酶 6(caspase 6,CASP6)、半胱天冬酶 7(caspase 7,CASP7)、半胱天冬酶 8(caspase 8,CASP8)、半胱天冬酶 9(caspase 9,CASP9)、半胱天冬酶 10(caspase 10,CASP10),Fas 细胞表面死亡受体(Fas cell surface death receptor,FAS),Fas配体(Fas ligand,FASL),肿瘤坏死因子受体超家族成员1a(tumor necrosis factor receptor superfamily,member 1a,TNFR),TNF 超家族成员10(TNF superfamily member 10,TRAIL),TNF 受体超家族成员 10a(TNF receptor superfamily member 10a,TRAILR1)和 TNF 受体超家族成员 10b(TNF receptor superfamily member 10b,TRAILR2)的 56 个标签单核苷酸多态(tagging single nucleotide polymorphism,tagSNP)位点。先后入组了两批直肠癌患者,分别为术前同步放化疗后行直肠癌根治术的患者136例和手术切除后行同步放化疗的患者362例。同步放化疗前抽取静脉血2 ml,采用Sequenom MassARRAY检测凋亡通路中56个tagSNP基因型。对于术前同步放化疗的患者,使用logistic回归模型校正临床因素,进行56个tagSNP与直肠癌患者术前同步放化疗敏感性的关联研究,发现位点FAS rs4934431、BID rs8190256和BAX rs905238显著影响放化疗敏感性,加性模型计算得到OR值分别为2.25(95%CI=1.28-3.95,P=0.005)、0.36(95%CI=0.15-0.87,P=0.023)和 0.58(95%CI=0.34-0.99,P=0.048)。Cox风险回归模型计算tagSNP与术前同步放化疗直肠癌患者总生存的关联,发现位点CASP3 rs116609630、CASP7 rs12415607和FAS rs1800682 与这批患者的总生存相关,显性模型计算得到HR值分别为2.31(95%CI=1.00-5.34,P= 0.050)、0.48(95%CI=0.24-0.96,P= 0.037)和 2.59(95%CI=1.07-6.28,P=0.035)。CASP7 rs12415607 和 FAS rs1800682 两个位点进行联合分析,发现相比于携带0～2个风险等位基因,携带3～4个风险等位基因的患者死亡风险显著增加(HR=2.84,95%CI=1.46-5.53,P=0.002)。直肠癌术后同步放化疗的患者,进行56个tagSNP与直肠癌患者术后急性不良反应的关联研究,加性模型计算发现与中重度骨髓抑制相关3个位点包括APAF1 rs 11296996(OR=0.69,95%CI=0.49-0.98,P=0.039)、BAX rs4645904(OR=0.69,95%CI=0.50-0.97,P=0.030)、FAS rs1468063(OR=1.51,95%CI=1.07-2.15,P=0.020);与中重度腹泻的发生相关5个位点包括APAF1 rs11296996(OR=1.42,95%CI=1.02-2.00,P=0.040)和 rs74619561(OR=2.16,95%CI=1.27-3.68,P=0.005)、CASP7 rs 12263370(OR=1.67,95%CI=1.05-2.66,P=0.029)和 rs12247479(OR=1.85,95%CI=1.12-3.08,P=0.017)、TRAIL rs112822654(OR=0.68,95%CI=0.48-0.69,P=0.027)。Cox 风险回归模型计算56个tagSNP与术后同步放化疗直肠癌患者总生存的关联,发现6个与这批患者的总生存相关位点,即BAK rs74499662(HR=0.57,95%CI=0.36-0.91,P=0.019),BCL2 rs34811186(HR=1.91,95%CI=1.13-3.19,P=0.014)、BID rs 148719901(HR=0.52,95%CI 0.31-0.86,P=0.011)、CASP9 rs1052576(HR=0.52,95%CI 0.32-0.83,P=0.006)和 rs12741552(HR=0.54,95%CI0.34-0.88,P=0.013)以及 FASL rs763110(HR=0.61,95%CI 0.37-0.99,P=0.044)。CASP9 rs1052576、PMS1 rs4920657 和 hsa-miR-4274 rs202195689三个位点联合分析显示,相比于携带0～1个风险基因型,携带2～3个风险基因型的患者死亡风险显著增加(HR=2.07,95%CI=1.30-3.30,P=0.002)。我们的研究发现凋亡通路基因FAS、BID、BAX的遗传变异与直肠癌患者术前同步放化疗的敏感性显著相关;FAS、APAF1和BAX的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗发生中重度骨髓抑制有关;APAF1、CASP7及TRAIL的遗传变异与患者术后同步放化疗中重度腹泻的发生有关;CASP3、CASP7和FAS的遗传变异与直肠癌术前同步放化疗患者的总生存显著相关;BAK、BCL2、BID、CASP9以及FASL的遗传变异与术后同步放化疗直肠癌患者的总生存显著相关。这些基因遗传变异位点可能作为直肠癌个体化治疗的潜在遗传生物标志物。