老年性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病。这种疾病的主要临床表现是进行性的认知功能障碍，病理改变丰要是老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFTs)和神经元丢失。其中SP是由淀粉样片段(APP)组成，NFTs是由异常磷酸化的微管相关蛋白tau蛋白组成。 构建能够很好模拟AD病理改变的理想动物模型是开展AD研究的必要条件之一，目前我国常用的动物模型尚不能很好的模拟AD的病理和行为学改变，这成为制约AD发病机制研究、药物的研究和筛选的瓶颈。 本实验室前期实验是将带有小鼠特异性的神经元启动子Thy-1和含有P301L突变的人最长tau蛋白的异构体通过雄原核显微注射法，确定含P301L突变的tau转基因阳性首建鼠共5只并传至第二代。通过RT-PCR、Western blot、免疫组织化法证明外源性人tau基因在转基因阳性小鼠脑内RNA水平有转录，在脑的蛋白水平有表达。 本课题在以上实验的基础上继续探讨转基因鼠传代建系及其生物学特性，采用种内繁殖和种间杂交两种不同的传代方式，观察其后代鼠阳性率和存活状态。目前两种繁殖方式均已经传至第四代，两种方法获得的子代鼠阳性率均较高。其中种内繁殖的后代同质性较好，种间杂交的后代生存状况较佳且阳性率略高于种内繁殖。 本研究利用Morris水迷宫分别对3月龄、6月龄、9月龄、12月龄、15月龄5个年龄段的转基因鼠进行行为学实验，观察转基因鼠行为学改变出现的时间。随机抽取行为学改变较明显的9月龄、12月龄TG和NTG鼠，通过PCR法进行各组织基因型鉴定，RT-PCR法进行各组织转录水平鉴定，Western blot、免疫组织化学法进行蛋白表达的鉴定，石蜡切片银染色进行病理学鉴定，透射电镜观察进行超微结构鉴定，以探讨所获转基因小鼠模拟AD病理行为学改变的可靠性。 实验证实所建立的表达P301L突变的tau蛋白转基因小鼠模型可以大部分模拟AD疾病的病理和行为学改变，为与tau异常相关的神经退行性疾病机制研究、治疗药物的筛选提供动物模型；两种传代方式的探索为转基因动物的保种及传代建系方法的确立提供了依据。