【摘 要】
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目的:本研究主要探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor,HDACi）联合FMS样酪氨酸激酶-3抑制剂（FMS-like tyrosine kinase 3 inhibitor,FLT3i）能否协同抑制FLT3-ITD（Internal tandem duplication,ITD）阳性的急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,A
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目的:本研究主要探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor,HDACi）联合FMS样酪氨酸激酶-3抑制剂（FMS-like tyrosine kinase 3 inhibitor,FLT3i）能否协同抑制FLT3-ITD（Internal tandem duplication,ITD）阳性的急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）细胞增殖及其相关机制,旨在向FLT3-ITD阳性AML患者获得更加行之有效的药物治疗方式提供临床前依据。方法:将奎扎替尼（Quizartinib,AC220）和西达本胺（Chidamide）以不同浓度单药或联合作用于MV4-11、MOLM-13细胞系48小时后,进行以下检测:1.CCK8检测细胞增殖能力;Compusyn 1.0软件分析两药联合作用的协同效应;2.流式细胞计数法测定各组细胞凋亡率、周期分布。3.Western-Blotting方法测定FLT3、p-FLT3、P53、BCL-2、Bax、p-AKT蛋白表达水平。所有检测方法至少重复三次,实验结果的统计分析均采用Graphpad Prism 8.4.2软件进行。两组间比较采用t检验,结果以均数±标准差（x±s,%）表示。P＜0.05为具统计学差异,P＜0.01为具显著的统计学差异。结果:1.随奎扎替尼及西达本胺单药或联合用药浓度升高,对MV4-11及MOLM-13细胞系的48h增殖抑制率均显著升高（P＜0.05）,并且两药具有协同抑制效应（均CI值＜1）。2.在奎扎替尼1.0nmol/L+西达本胺1.0umol/L作用48h后,细胞凋亡率MV4-11细胞系为31.697%±5.648%,MOLM-13细胞系为18.500%±1.751%,细胞周期阻滞于G0/G1期的比例MV4-11细胞系为78.493%±1.285%,MOLM-13细胞系为89.850%±1.072%,两药联合较奎扎替尼1.0nmol/L或西达本胺1.0umol/L单药使用可明显促进MV4-11及MOLM-13细胞系的凋亡和周期阻滞（P＜0.05）。3.奎扎替尼1.0nmol/L联合西达本胺1.0umol/L治疗较单药能更明显上调P53、BAX促凋亡蛋白,下调抗凋亡蛋白BCL-2及PI3K/AKT信号通路关键下游因子p-AKT。结论:1.西达本胺与奎扎替尼联合应用可协同性地抑制AML细胞的增殖;2.西达本胺与奎扎替尼联合应用较单药更显著地促进AML细胞凋亡及周期阻滞;3.西达本胺与奎扎替尼联合应用是通过下调BCL-2、p-AKT蛋白表达,上调P53、Bax蛋白表达,促进FLT3-ITD阳性白血病细胞系的凋亡及周期阻滞,抑制AML细胞的增殖。
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