【摘 要】
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背景:乳腺癌是目前发病率位居世界范围内排名第一位的恶性肿瘤,严重影响妇女健康及生存,是需要迫切研究解决的问题。乳腺癌的治疗目前是以外科手术为主的综合治疗,尽管现在通过包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等在内的综合治疗,可以显著提高乳腺癌患者5年及10年生存率,然而仍存在一部分患者出现治疗后的复发、转移,并构成导致乳腺癌患者死亡的主要原因,但是目前对于乳腺癌发生及转移的机制尚未完全
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背景:乳腺癌是目前发病率位居世界范围内排名第一位的恶性肿瘤,严重影响妇女健康及生存,是需要迫切研究解决的问题。乳腺癌的治疗目前是以外科手术为主的综合治疗,尽管现在通过包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等在内的综合治疗,可以显著提高乳腺癌患者5年及10年生存率,然而仍存在一部分患者出现治疗后的复发、转移,并构成导致乳腺癌患者死亡的主要原因,但是目前对于乳腺癌发生及转移的机制尚未完全阐明。如今,在提倡精准医疗的环境下,解决这一难题的方法之一便为鉴定在乳腺癌的发生、发展及转移过程中产生特定作用的基因,并明确其中的作用机制,以此为乳腺癌的精准治疗提供新的思路。SLC12家族成员已被证明是遗传疾病的致病基因,可能在动脉高血压、癫痫和癌症等多种疾病中发挥作用。目前已有研究表明溶质载体家族12成员8（SLC12A8）与乳腺癌患者的总生存相关。目的:了解slc12a8在乳腺癌中的表达及其生物学功能,以及对toll样受体/nod样受体（TLR/NLR）信号通路的影响,探讨slc12a8在乳腺癌的发生及发展过程中的作用及可能机制。方法:本研究大致分为三个部分。第一部分,我们首先利用TCGA数据库的公共RNA测序数据集和Oncomine数据库的数据集分析了乳腺癌及正常乳腺组织中slc12a8的表达,评估了slc12a8在乳腺癌中的临床意义和预后价值。再通过采用Real-time q PCR和western blot检测了乳腺癌细胞与正常组细胞中slc12a8基因的表达水平,以作为上述数据库中下载的数据集得出的结论的补充证明。第二部分,在SLC12A8在乳腺癌细胞的生物学功能方面,我们分别用CCK8实验和Transwell法研究了不同表达水平的slc12a8对乳腺癌细胞增殖和运动的影响。第三部分,我们采用基因集富集分析（GSEA）对于slc12a8可能作用的机制进行预测,并用western blot实验检测了改变slc12a8基因表达后TLR/NLR信号通路相关蛋白表达的变化。结果:由TCGA和Oncomine数据库的下载的数据集进行的数据统计分析以及Real-time q PCR和western blot实验的结果均提示slc12a8在乳腺癌细胞中表达上调,高水平的slc12a8表达与乳腺癌预后较差相关,并可以作为乳腺癌患者独立的预后指标。功能实验表明,slc12a8基因敲低可抑制乳腺癌细胞的存活率和侵袭性,而slc12a8基因过表达可提高乳腺癌细胞的存活率和侵袭性。此外,GSEA提示slc12a8的高表达与TLR/NLR信号通路的激活呈正相关。沉默slc12a8显著降低了TLR/NLR相关标记的蛋白表达,而过表达slc12a8导致这些标记的蛋白表达升高。这些数据表明,slc12a8可能通过激活TLR/NLR信号通路,对乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移有促进作用。结论:本研究的数据表明高表达的slc12a8与乳腺癌预后较差相关,并且在乳腺癌发生和发展的过程中,slc12a8可能通过调节TLR/NLR信号通路促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这些结果提示了slc12a8在乳腺癌中具有独立判断预后的价值,可能成为一个潜在的乳腺癌治疗的生物标志物,为乳腺癌的精准治疗提供新的依据和思路。
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