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目的
随着全球超重肥胖率的持续升高，育龄期女性超重肥胖也已经成为一个全球关注的重大公共卫生问题。妊娠前超重肥胖和妊娠期增重过度不仅对母体和子代的近期健康产生影响，还对子代的身体成长和神经发育产生长期影响。母亲妊娠前超重肥胖对子代神经发育影响的潜在机制仍尚未明确，继发于母体肥胖的炎症增强可能是这种关联产生的重要机制。目前，我国关于母亲妊娠期体重与子代特定神经发育领域的关系仍缺乏纵向研究，且缺乏对潜在机制的研究。
基于此，本研究的研究目的包括以下3个方面：(1)通过出生队列研究探讨母亲妊娠前超重肥胖及妊娠期增重过度对出生结局和婴儿6月龄特定神经发育领域的影响，为加强妊娠前体重管理及控制妊娠期合理增重提供依据；(2)分析母亲妊娠期炎性标志物的纵向变化，验证妊娠期超重肥胖对正常妊娠系统性炎症的影响；(3)研究母体炎性标志物在母亲妊娠期肥胖对婴儿6月龄特定神经发育影响中的作用，为子代神经发育障碍的病因学研究提供线索，从而为针对不良出生结局、子代神经发育障碍采取科学干预提供依据。
方法
1.本研究基于以人群为基础的出生队列研究的流行病学研究方法，研究妊娠前体质指数(body mass index, BMI)、妊娠期增重(gestational weight gain， GWG)对出生结局和子代神经发育的独立影响效应和交互作用，在妊娠早期采用问卷调查的方式，收集母亲妊娠前的基本信息、活动情况、生活习惯和睡眠状况及妊娠期基本信息和情绪状态等相关信息，在整个妊娠期(妊娠早、中、晚期)收集母亲的血液样本，分娩后收集分娩方式、出生胎龄、出生身长和体重等出生结局信息，并在婴儿6个月时进行应用格里菲斯发育量表—中国版(Griffiths Development Scales-Chinese, GDS-C)对婴儿神经发育进行专业评估。
2.比较不同妊娠前BMI组及妊娠期增重GWG组子代出生结局及神经发育的差异，探讨母体产前环境对母婴近期及远期影响。
3.筛选出四种炎性标志物：单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein 1，MCP-1)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)，来反映母体中促炎和抗炎的作用。采用ELISA技术检测了100名母亲妊娠期4种炎性标志物，比较不同妊娠前BMI组及GWG组组间各炎性标志物的水平，并进一步比较不同妊娠前BMI组炎性标志物的纵向变化差异。
4.采用Hayes等人建立的中介调节过程分析方法，控制年龄，妊娠期增重，妊娠期焦虑及抑郁，妊娠期糖尿病，妊娠期高血压，婴儿性别和出生体重分析妊娠期IL-6水平在母亲妊娠前BMI与婴儿6月龄神经发育关系的中介作用。
5.使用SPSS24.0进行统计分析，根据资料特征分别采用χ2检验、t检验、Logistic回归、多重线性回归以及混合线性模型对数据进行统计学处理；采用SPSSmacroPROCESS3.2.1分析妊娠期母体IL-6水平在母亲妊娠前肥胖与婴儿神经发育关系的中介作用。检验水准α=0.05。
结果
1.本研究中母亲妊娠前BMI均值为22.31±3.80kg/m2，妊娠前超重肥胖率为24.5%，有50.6%的母亲妊娠期增重过度，妊娠前低体重、超重肥胖的母亲妊娠期过度增重问题均较高(64.3%，67.5%，66.7%)。年龄增高(P=0.005)、妊娠前有吸烟史(P=0.007)、妊娠前饮食不规律(P=0.016)、妊娠前静坐时长(P=0.001)、妊娠前每晚睡眠时间＞9h(P=0.033)是妊娠前BMI增长的危险因素；经常运动(P=0.005)是妊娠前BMI增长的保护因素。妊娠前低体重(P=0.028)是GWG增长的危险因素。本研究中，剖宫产发生率为48.3%，随母亲年龄增高、妊娠前BMI和GWG增高，剖宫产发生率呈上升趋势(c2年龄趋势＝8.580，P=0.003；c2BMI趋势＝19.411，P＜0.001；c2GWG趋势＝5.932，P=0.015)；妊娠前超重(P=0.047)、肥胖(P=0.030)、妊娠期过度增重(P=0.006)是剖宫产发生的危险因素。妊娠前超重(P＜0.001)、肥胖(P＜0.001)和妊娠期增重过度(P=0.047)与新生儿出生体重增高有关；妊娠期增重不足与出生体重减少有关(P=0.046)；大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)发生率为13.8%，随着妊娠前BMI增高，LGA发生率逐渐增加(c2BMI趋势＝17.521，P＜0.001)，妊娠前超重(P=0.002)、肥胖(P=0.049)是LGA发生的危险因素。母亲妊娠前肥胖是婴儿6月龄手眼协调领域发育商(DQ)降低的独立危险因素(P=0.010)。
2.妊娠早期妊娠前肥胖的母亲MCP-1水平高于低体重、正常体重、超重组(P＜0.001)；妊娠中期各妊娠前BMI分类中母体内炎性标志物水平无差异；妊娠晚期妊娠前肥胖的母亲IL-6水平高于低体重、正常体重、超重组(P＜0.001)，妊娠前体重不足和肥胖的母亲IL-1β水平均高于正常体重组(P=0.018，P=0.018)；在所有妊娠前BMI类别中，妊娠期母体内MCP-1和IL-10水平变化趋势不显著，妊娠晚期IL-6水平显著高于妊娠早期和中期(P＜0.001)，妊娠前肥胖的母亲这种上升趋势更明显；妊娠前体重正常的母亲妊娠晚期IL-1β水平明显低于妊娠早期(P=0.001)，而在妊娠前体重不足和肥胖的母亲中下降趋势不明显(P＞0.05)。妊娠前肥胖孕妇妊娠期间体内MCP-1水平和IL-6水平较高(P＜0.001)，妊娠期增重过度的母亲体内IL-6水平较高(P=0.018)，但并未发现妊娠前BMI与GWG对母体IL-6水平的影响存在交互作用。
3.6月龄手眼协调领域发育商(DQ)与妊娠前BMI呈负相关(r=-0.311，P=0.008)；妊娠前BMI与妊娠期IL-6平均浓度呈正相关(r=0.378，P=0.001)；DQ与妊娠期MCP-1平均浓度呈负相关(P=0.047)，与妊娠期IL-6平均浓度呈显著负相关(r=-0.469，P＜0.001)。调整妊娠中与肥胖相关的并发症和与免疫激活有关的产前不良环境(如焦虑、抑郁)后，发现IL-6在母亲妊娠前肥胖和婴儿6月龄手眼协调中起着部分中介效应作用，效应系数为-6.5736(95%CI：-14.5997，-0.7492)。母体血清中IL-6水平能够解释妊娠前肥胖对子代6月龄手眼协调发育影响的35.0136%。
结论
1.本研究中母亲妊娠前超重肥胖率为24.5%，有50.6%的母亲妊娠期增重过度，妊娠前低体重、超重肥胖的母亲妊娠期增重过度问题均较高(64.3%，67.5%， 66.7%)。母亲妊娠前超重肥胖、妊娠期增重过度与剖宫产发生有关；母亲妊娠前超重肥胖与LGA发生有关；母亲妊娠前肥胖是婴儿6月龄手眼协调领域发育商(DQ)降低的独立危险因素。
2.本研究发现妊娠前正常体重的母亲妊娠期炎性标志物变化趋势为IL-6水平随妊娠呈上升趋势，妊娠前肥胖母亲这种上升趋势更明显；IL-1β随着妊娠呈下降趋势，但在妊娠前低体重和肥胖母亲中下降趋势不明显；妊娠前肥胖的母亲妊娠期间体内MCP-1水平和IL-6水平较高，妊娠期增重过度的母亲体内IL-6水平较高，表明母体肥胖增强了正常妊娠相关的系统性炎症。
3.本研究发现妊娠前肥胖与6月龄的子代手眼协调能力由IL-6介导呈负相关。表明对妊娠期体重的管理应提前至妊娠前，对计划妊娠的女性在妊娠前将体重调整到正常范围，可能是减轻后代神经发育和精神疾病风险的安全、有效的方法。对进一步制定预防策略，促进子代神经发育提供依据。
随着全球超重肥胖率的持续升高，育龄期女性超重肥胖也已经成为一个全球关注的重大公共卫生问题。妊娠前超重肥胖和妊娠期增重过度不仅对母体和子代的近期健康产生影响，还对子代的身体成长和神经发育产生长期影响。母亲妊娠前超重肥胖对子代神经发育影响的潜在机制仍尚未明确，继发于母体肥胖的炎症增强可能是这种关联产生的重要机制。目前，我国关于母亲妊娠期体重与子代特定神经发育领域的关系仍缺乏纵向研究，且缺乏对潜在机制的研究。
基于此，本研究的研究目的包括以下3个方面：(1)通过出生队列研究探讨母亲妊娠前超重肥胖及妊娠期增重过度对出生结局和婴儿6月龄特定神经发育领域的影响，为加强妊娠前体重管理及控制妊娠期合理增重提供依据；(2)分析母亲妊娠期炎性标志物的纵向变化，验证妊娠期超重肥胖对正常妊娠系统性炎症的影响；(3)研究母体炎性标志物在母亲妊娠期肥胖对婴儿6月龄特定神经发育影响中的作用，为子代神经发育障碍的病因学研究提供线索，从而为针对不良出生结局、子代神经发育障碍采取科学干预提供依据。
方法
1.本研究基于以人群为基础的出生队列研究的流行病学研究方法，研究妊娠前体质指数(body mass index, BMI)、妊娠期增重(gestational weight gain， GWG)对出生结局和子代神经发育的独立影响效应和交互作用，在妊娠早期采用问卷调查的方式，收集母亲妊娠前的基本信息、活动情况、生活习惯和睡眠状况及妊娠期基本信息和情绪状态等相关信息，在整个妊娠期(妊娠早、中、晚期)收集母亲的血液样本，分娩后收集分娩方式、出生胎龄、出生身长和体重等出生结局信息，并在婴儿6个月时进行应用格里菲斯发育量表—中国版(Griffiths Development Scales-Chinese, GDS-C)对婴儿神经发育进行专业评估。
2.比较不同妊娠前BMI组及妊娠期增重GWG组子代出生结局及神经发育的差异，探讨母体产前环境对母婴近期及远期影响。
3.筛选出四种炎性标志物：单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein 1，MCP-1)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)，来反映母体中促炎和抗炎的作用。采用ELISA技术检测了100名母亲妊娠期4种炎性标志物，比较不同妊娠前BMI组及GWG组组间各炎性标志物的水平，并进一步比较不同妊娠前BMI组炎性标志物的纵向变化差异。
4.采用Hayes等人建立的中介调节过程分析方法，控制年龄，妊娠期增重，妊娠期焦虑及抑郁，妊娠期糖尿病，妊娠期高血压，婴儿性别和出生体重分析妊娠期IL-6水平在母亲妊娠前BMI与婴儿6月龄神经发育关系的中介作用。
5.使用SPSS24.0进行统计分析，根据资料特征分别采用χ2检验、t检验、Logistic回归、多重线性回归以及混合线性模型对数据进行统计学处理；采用SPSSmacroPROCESS3.2.1分析妊娠期母体IL-6水平在母亲妊娠前肥胖与婴儿神经发育关系的中介作用。检验水准α=0.05。
结果
1.本研究中母亲妊娠前BMI均值为22.31±3.80kg/m2，妊娠前超重肥胖率为24.5%，有50.6%的母亲妊娠期增重过度，妊娠前低体重、超重肥胖的母亲妊娠期过度增重问题均较高(64.3%，67.5%，66.7%)。年龄增高(P=0.005)、妊娠前有吸烟史(P=0.007)、妊娠前饮食不规律(P=0.016)、妊娠前静坐时长(P=0.001)、妊娠前每晚睡眠时间＞9h(P=0.033)是妊娠前BMI增长的危险因素；经常运动(P=0.005)是妊娠前BMI增长的保护因素。妊娠前低体重(P=0.028)是GWG增长的危险因素。本研究中，剖宫产发生率为48.3%，随母亲年龄增高、妊娠前BMI和GWG增高，剖宫产发生率呈上升趋势(c2年龄趋势＝8.580，P=0.003；c2BMI趋势＝19.411，P＜0.001；c2GWG趋势＝5.932，P=0.015)；妊娠前超重(P=0.047)、肥胖(P=0.030)、妊娠期过度增重(P=0.006)是剖宫产发生的危险因素。妊娠前超重(P＜0.001)、肥胖(P＜0.001)和妊娠期增重过度(P=0.047)与新生儿出生体重增高有关；妊娠期增重不足与出生体重减少有关(P=0.046)；大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)发生率为13.8%，随着妊娠前BMI增高，LGA发生率逐渐增加(c2BMI趋势＝17.521，P＜0.001)，妊娠前超重(P=0.002)、肥胖(P=0.049)是LGA发生的危险因素。母亲妊娠前肥胖是婴儿6月龄手眼协调领域发育商(DQ)降低的独立危险因素(P=0.010)。
2.妊娠早期妊娠前肥胖的母亲MCP-1水平高于低体重、正常体重、超重组(P＜0.001)；妊娠中期各妊娠前BMI分类中母体内炎性标志物水平无差异；妊娠晚期妊娠前肥胖的母亲IL-6水平高于低体重、正常体重、超重组(P＜0.001)，妊娠前体重不足和肥胖的母亲IL-1β水平均高于正常体重组(P=0.018，P=0.018)；在所有妊娠前BMI类别中，妊娠期母体内MCP-1和IL-10水平变化趋势不显著，妊娠晚期IL-6水平显著高于妊娠早期和中期(P＜0.001)，妊娠前肥胖的母亲这种上升趋势更明显；妊娠前体重正常的母亲妊娠晚期IL-1β水平明显低于妊娠早期(P=0.001)，而在妊娠前体重不足和肥胖的母亲中下降趋势不明显(P＞0.05)。妊娠前肥胖孕妇妊娠期间体内MCP-1水平和IL-6水平较高(P＜0.001)，妊娠期增重过度的母亲体内IL-6水平较高(P=0.018)，但并未发现妊娠前BMI与GWG对母体IL-6水平的影响存在交互作用。
3.6月龄手眼协调领域发育商(DQ)与妊娠前BMI呈负相关(r=-0.311，P=0.008)；妊娠前BMI与妊娠期IL-6平均浓度呈正相关(r=0.378，P=0.001)；DQ与妊娠期MCP-1平均浓度呈负相关(P=0.047)，与妊娠期IL-6平均浓度呈显著负相关(r=-0.469，P＜0.001)。调整妊娠中与肥胖相关的并发症和与免疫激活有关的产前不良环境(如焦虑、抑郁)后，发现IL-6在母亲妊娠前肥胖和婴儿6月龄手眼协调中起着部分中介效应作用，效应系数为-6.5736(95%CI：-14.5997，-0.7492)。母体血清中IL-6水平能够解释妊娠前肥胖对子代6月龄手眼协调发育影响的35.0136%。
结论
1.本研究中母亲妊娠前超重肥胖率为24.5%，有50.6%的母亲妊娠期增重过度，妊娠前低体重、超重肥胖的母亲妊娠期增重过度问题均较高(64.3%，67.5%， 66.7%)。母亲妊娠前超重肥胖、妊娠期增重过度与剖宫产发生有关；母亲妊娠前超重肥胖与LGA发生有关；母亲妊娠前肥胖是婴儿6月龄手眼协调领域发育商(DQ)降低的独立危险因素。
2.本研究发现妊娠前正常体重的母亲妊娠期炎性标志物变化趋势为IL-6水平随妊娠呈上升趋势，妊娠前肥胖母亲这种上升趋势更明显；IL-1β随着妊娠呈下降趋势，但在妊娠前低体重和肥胖母亲中下降趋势不明显；妊娠前肥胖的母亲妊娠期间体内MCP-1水平和IL-6水平较高，妊娠期增重过度的母亲体内IL-6水平较高，表明母体肥胖增强了正常妊娠相关的系统性炎症。
3.本研究发现妊娠前肥胖与6月龄的子代手眼协调能力由IL-6介导呈负相关。表明对妊娠期体重的管理应提前至妊娠前，对计划妊娠的女性在妊娠前将体重调整到正常范围，可能是减轻后代神经发育和精神疾病风险的安全、有效的方法。对进一步制定预防策略，促进子代神经发育提供依据。