【摘 要】
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研究背景:癫痫是以神经元异常放电导致短暂脑功能障碍为主要特征的一种常见神经系统疾病。目前服用抗癫痫药物仍是治疗癫痫患者的主要方法,现有的口服、静脉注射、直肠给药等方式对于癫痫急性发作不定时、不定场所等特点仍无法做到及时治疗,因此新的给药方式的研究十分必要。近年来,鼻腔给药方式因鼻腔特有的生理解剖结构成为研究热点。目前对于抗癫痫药物能否通过鼻腔给药入脑,对癫痫持续状态所致的海马损伤起到保护作用仍需进
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研究背景:癫痫是以神经元异常放电导致短暂脑功能障碍为主要特征的一种常见神经系统疾病。目前服用抗癫痫药物仍是治疗癫痫患者的主要方法,现有的口服、静脉注射、直肠给药等方式对于癫痫急性发作不定时、不定场所等特点仍无法做到及时治疗,因此新的给药方式的研究十分必要。近年来,鼻腔给药方式因鼻腔特有的生理解剖结构成为研究热点。目前对于抗癫痫药物能否通过鼻腔给药入脑,对癫痫持续状态所致的海马损伤起到保护作用仍需进一步研究。目的:（1）证明鼻脑通路的可行性（2）探讨鼻腔给左乙拉西坦对致痫大鼠海马神经元的保护作用方法:将实验大鼠随机分为假手术组（Sham组）、海人酸致痫组（KA组）、鼻腔给生理盐水组（KA+NS组）、左乙拉西坦鼻腔给药组（KA+LEV组）、LEV口服给药组（LOA组）,分别予大鼠如下处理:（1）给药:大鼠给药前一天禁食,给药后正常饮食,给予KA+LEV组大鼠腹腔注射10%水合氯醛,麻醉后使用平头微量进样针将300mg/ml药物两侧分别滴鼻25ul/次,于造模前30分钟给药1次,造模后连续给药3天,每天2次,同样的给药方式给予KA+NS组生理盐水,LOA组于相同时间点给予相同剂量药物灌胃,Sham组及KA组仅腹腔麻醉,无其他处置。（2）大鼠行为学评估:各组大鼠分别于手术处理后评估行为学及一般情况。（3）HPLC色谱法测定大鼠嗅球及脑组织上清液出峰情况:Sham组（n=12）、KA+LEV组（n=12）分别取大鼠嗅球（n=6）及脑组织（n=6）预处理后进行高效液相色谱分析。（4）HE染色:Sham组（n=3）、KA组（n=3）、KA+NS组（n=3）、KA+LEV组（n=3）、LOA组（n=3）分别于SE终止后72H处死,HE染色。（5）免疫组化染色:Sham组（n=6）、KA组（n=6）、KA+NS组（n=6）、KA+LEV组（n=6）分别于手术处理后72H处死,行免疫组化染色。（6）Western blotting:Sham组（n=6）、KA组（n=6）、KA+NS组（n=6）,KA+LEV组（n=6）分别于手术处理后72H处死,行Western blot检测。结果:（1）大鼠造模及行为学测定:各组之间造模成功率及发作潜伏期无明显统计学差异。SE终止后72H内KA+LEV组及LOA组与KA组相比发作频率减少,发作时长缩短,发作间期明显延长,大鼠精神状态及进食水于24H后基本恢复正常;KA组大鼠体重明显减低;KA+LEV组与LOA组相比无明显差异。（2）HPLC测定:色谱图药物出峰良好,内源性物质对其无干扰,其中Sham组加入LEV标准品后可见LEV峰,出峰时间为11.647±0.285min,KA+LEV组于嗅球和脑组织上清液样品中均可见同时间段LEV峰。（3）鼻腔给LEV减轻了癫痫后的病理损伤:HE染色结果显示,Sham组大鼠海马区细胞大致正常,排列整齐紧密,形态完整,KA组及KA+NS组CA1区可见椎体细胞层虽排列较规则,但部分神经元脱落消失,遗留细胞碎片,CA3区见明显的神经元细胞脱落、丢失和死亡,较CA1区损伤显著。与KA组相比,KA+LEV组和LOA组大鼠海马CA1及CA3区神经元损伤均明显减轻。（4）Western blot结果显示:KA组与KA+NS组Caspase3蛋白明显上升,Bcl-2蛋白显著下降,与Sham组比具有统计学差异（P<0.05）,与KA组、KA+NS组相比,KA+LEV组Caspase3蛋白明显下降,Bcl-2明显上升,组间具有统计学差异（P<0.05）。（5）免疫组化显示:与Sham组相比,KA组及KA+NS组Bcl-2阳性表达明显下降（P<0.05）,KA+LEV组阳性表达较KA组上升,具有统计学意义（P<0.05）。Caspase3阳性表达在Sham组和KA+LEV组较低,与KA组及KA+NS组比较,组间具有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）海人酸致痫大鼠可见海马神经元损伤的病理改变及凋亡相关因子Bcl-2和Caspase3的变化,以CA3区尤为显著,其次为CA1区。（2）LEV经鼻给药可在嗅球及脑组织中测出药物峰,证实了“鼻-脑”通路的可行性,提示鼻腔给药可作为治疗癫痫发作的有效方式。（3）LEV经鼻给药对癫痫大鼠海马神经元具有保护作用,其作用机制可能与抑制神经元的凋亡有关。
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