【摘 要】
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背景:横断面研究表明,多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）暴露与心率变异性（heart rate variability,HRV）降低之间存在关联。基于标志性的表观遗传调控功能,长链非编码RNAs（long non-coding RNAs,lncRNAs）已被报道可受多种环境污染物影响,并可在心血管系统中高度表达以及参与多种心脏生理和病理机制。然而
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81673139）；
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背景:横断面研究表明,多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）暴露与心率变异性（heart rate variability,HRV）降低之间存在关联。基于标志性的表观遗传调控功能,长链非编码RNAs（long non-coding RNAs,lncRNAs）已被报道可受多种环境污染物影响,并可在心血管系统中高度表达以及参与多种心脏生理和病理机制。然而,尚不清楚lncRNAs是否在PAHs与HRV的关联中有作用。目的:鉴定PAHs相关的lncRNAs,并评估其与焦炉工人HRV的剂量反应关系,进一步探讨主要个体特征[包括年龄、工龄、体质指数（body mass index,BMI）和吸烟状况等]是否影响lncRNAs表达水平与PAHs暴露和HRV之间的关系,以探究其对上述关联的修饰作用。方法:在发现阶段,根据武汉市某焦化厂焦炉工人的岗位PAHs和尿单羟基PAHs代谢物（monohydroxy PAHs,OH-PAHs）暴露水平,并匹配年龄（±2岁）、性别、BMI（±2 kg/m2）、吸烟和饮酒状况及吸烟包年（±5）,各选取12人作为暴露组和对照组。采用Human 8X60k LncRNA芯片检测两组血浆lncRNAs表达谱,并结合生物信息学分析,筛选出在两组间表达最有差异性的lncRNAs。在验证阶段,采用逆转录微滴式数字PCR在353名焦炉工人中验证筛选结果。采用气相色谱-质谱法检测12种尿OH-PAHs水平,并采用动态心电图监测仪测定5个HRV指标[包括NN间隔标准差、相邻NN间期差值的均方根（root mean square of successive differences in adjacent NN intervals,RMSSD）、低频、高频（high frequency,HF）以及总功率]。采用多元线性回归分析评估尿OH-PAHs、lncRNAs与HRV之间的关联,以及不同的个体特征亚层中尿OH-PAHs与lncRNAs、lncRNAs与HRV之间的剂量反应关系,进一步分析主要个体特征和尿OH-PAHs的交互在lncRNAs中的作用,个体特征与lncRNAs的交互作用与HRV之间的关联。结果:LncRNAs表达谱分析显示,共80个lncRNAs在两组间具有2倍以上表达差异,进一步按标准化强度平均值≥9、差异倍数＞10和错误发现率≤0.05,筛选出5个差异表达最显著的lncRNAs,并成功验证了其中的lncRNA NR＿024564。在总人群中,NR＿024564的表达水平与尿OH-PAHs水平或HRV之间均未发现明显关联。在年龄≥40岁、工龄≥20年及超重的工人中,发现尿2-羟基芴（2?hydroxyfluorene,2-OHFlu）、2-羟基菲（2?hydroxyphenanthrene,2-OHPh）、3-OHPh、1-羟基芘（1-hydroxypyrene,1-OHP）和总羟基PAHs代谢物（total PAH metabolites,ΣOH-PAHs）与NR＿024564呈负向关联,但NR＿024564与HRV之间无明显关联。而在吸烟者中,尿OH-PAHs、NR＿024564和HRV之间存在两两关联。上述尿OH-PAHs（3-OHPh除外）水平每升高1%与0.21%~0.42%的NR＿024564的表达水平降低存在关联。2-OHFlu和ΣOH-PAHs与RMSSD的降低有显著关联。2-OHFlu和1-OHP均与NR＿024564呈递减的剂量反应关系,且1-OHP与吸烟对NR＿024564降低存在显著交互作用（P交互=0.011）。同时,NR＿024564与RMSSD和HF呈正向关联[β（95%置信区间）分别为0.05%（0.01%,0.09%）和0.11%（0.01%,0.21%）],且存在递增的剂量反应关系。进一步在高水平2-OHFlu、2-OHPh、1-OHP和ΣOH-PAHs暴露的吸烟者中发现NR＿024564与RMSSD的增高呈剂量反应性关联,且NR＿0245645与吸烟对RMSSD和HF存在交互作用（P交互分别为0.034和0.023）。结论:吸烟者中,多种尿OH-PAHs与NR＿024564呈负向剂量反应关系,2-OHFlu、ΣOH-PAHs相关的NR＿024564与RMSSD呈正向剂量反应关系。NR＿024564与吸烟对RMSSD增高存在显著交互作用,提示吸烟可能增强PAHs相关的NR＿024564与HRV的正向关联。
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