【摘 要】
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有机共轭材料由于其优异的光电性能以及低生物毒性等优点,在生物传感、成像和治疗领域中有着很高的适用性。光疗是一种新兴的光触发癌症治疗方法,具有无创、高时空选择性和低副作用等优点而被许多人关注。光疗主要包括光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)这两种方式。PDT通过光敏剂电子或能量转移将周围的分子氧转化为细胞毒性活性氧从而杀死肿瘤细胞。PTT通过光热剂将近红外光转化为热量来消融肿瘤细胞。荧光成像是一
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有机共轭材料由于其优异的光电性能以及低生物毒性等优点,在生物传感、成像和治疗领域中有着很高的适用性。光疗是一种新兴的光触发癌症治疗方法,具有无创、高时空选择性和低副作用等优点而被许多人关注。光疗主要包括光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)这两种方式。PDT通过光敏剂电子或能量转移将周围的分子氧转化为细胞毒性活性氧从而杀死肿瘤细胞。PTT通过光热剂将近红外光转化为热量来消融肿瘤细胞。荧光成像是一种新兴的无创成像方式,具有高灵敏度、快速响应、低危害和低成本等优点,可与各种癌症治疗方法结合实现肿瘤的精准诊疗。研究表明,目前仍迫切需要通过有机共轭材料结构设计和构效关系研究,获得近红外波段吸收和发射的材料,提高其水溶性和生物相容性,并结合其它材料的优势特性制备复合纳米材料,进一步提升其在近红外荧光成像、光热/光动力协同治疗和靶向诊疗等领域中的应用效果。吡咯并吡咯二酮(DPP)具有高平面性和缺电子性,可作为电子受体(A)与各种电子供体(D)共轭,构建D-A-D结构的衍生物,可望实现良好的近红外吸收、光热性能和一定的光动力性能。针对上述问题,本文将DPP衍生物与芴衍生物、并噻吩等单体进行直接芳基化聚合(DHAP),并在单体中引入聚乙二醇(PEG)侧链以提高水溶性,设计合成了一系列水溶性共轭聚合物,并进行构效关系研究;另外,基于水溶性DPP小分子衍生物构建了复合纳米材料用于生物传感和靶向诊疗。主要研究内容如下:1.将不同比例的PEG接枝的DPP衍生物、PEG接枝的芴衍生物和并二噻吩通过DHAP方法合成了P1、P2、P3。随着单体中芴衍生物的增加和并二噻吩的减少,聚合物的近红外一区吸收强度下降,相反水溶性随之提高。P1、P2、P3的单线态氧产率分别为23.7%、20.1%、25.8%,三者相差不大,光热转换效率逐渐提高,分别为34.0%、44.2%、52.0%。通过He La肿瘤细胞实验证实,P1和P3在635 nm激光激发时具有良好的光热/光动力协同治疗效果,能有效抑制肿瘤细胞生长,并且具有良好的生物相容性。2.大多数有机共轭材料的吸收或发射主要集中在近红外一区(NIR-Ⅰ,600~1000 nm),而研究表明近红外二区(NIR-Ⅱ,1000~1700 nm)光的穿透深度比NIR-Ⅰ光大得多,所以在深部肿瘤的诊疗上占据更大优势。将PEG接枝的DPP、PEG接枝的芴衍生物和含长烷基侧链的DPP衍生物通过DHAP方法合成了P4。P4有很宽的近红外吸收范围(500~1300 nm),并且用808 nm激光激发可以看到在1150 nm和1300 nm处有两个荧光发射峰。P4的单线态氧产率为21.5%,在808 nm和1064 nm激发下的光热转换效率分别为45.0%和52.2%。这意味着P4可以被近红外二区荧光激发用于光疗。通过He La肿瘤细胞实验证实,P4在1064 nm激发时具有良好的光热/光动力协同治疗效果,能有效抑制肿瘤细胞生长,并且具有良好的生物相容性。3.通过带负电的肿瘤靶向生物分子透明质酸(HA)改性金纳米粒子(Au NPs)获得HAAu NPs,并与带正电的水溶性DPP小分子衍生物FDF自组装形成复合纳米材料。由于Au NPs以通过荧光共振能量转移(FRET)效应猝灭FDF的荧光,而肿瘤细胞中高浓度的透明质酸酶(HAase)会使得HA-Au NPs/FDF逐渐解体,被猝灭的FDF荧光恢复。因此,HA-Au NPs/FDF可以通过荧光恢复程度来快速定量检测HAase,检测限为0.04 U/m L。并且,HA-Au NPs/FDF的单线态氧产率为21.7%,光热转化效率为21.3%,通过He La细胞实验证实HA-AuNPs/FDF能有效抑制HeLa细胞生长。
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