含有缬氨酸的蛋白质（VCP或p97）是ATP酶相关活性（AAA）家族的成员,在细胞中大量存在,约占细胞内总蛋白量的1%。p97将ATP水解产生的化学能转化为一系列细胞过程所必需的机械能。它参与许多生物过程,包括泛素-蛋白酶体通路（UPP）介导的蛋白质降解、内质网相关降解（ERAD）、有丝分裂完成后的核膜融合、高尔基重组、转录激活和自噬、细胞周期控制、细胞凋亡和分子伴侣活性。p97在蛋白质稳态中起重要作用,其在多种恶性肿瘤中过表达,包括非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤。研究表明,抑制p97的功能会优先杀死癌细胞。因此,近年来以p97作为药物靶点用于开发治疗肿瘤的小分子药物越来越受到人们的关注。到目前为止,虽然已经报道了多种p97小分子抑制剂,但临床上还没有被批准的药物。CB-5083是目前为止活性最好、特异性最高的化合物,2017年完成了针对复发和难治性多发性骨髓瘤患者和晚期实体瘤患者的一期临床试验。但是由于该化合物本身的毒性较大,临床试验已停止。本文以p97为靶点,以CB-5083为先导化合物,设计并合成了一系列新的p97抑制剂,所有目标化合物的结构均经过~1H-NMR、13C-NMR和HRMS确认。随后测试了这些化合物对p97的抑制活性以及在非小细胞肺癌细胞系A549中的抗肿瘤活性。结果表明,化合物V19具有较好的酶活性和细胞活性,抑制p97的IC50为36.4 n M,抑制A549细胞增殖的IC50为1.6μM。因此选择化合物V19为候选化合物并做进一步的研究。肝微粒体稳定性试验结果显示,化合物V19在人肝微粒体的半衰期为42.3 min,比对照CB-5083（25.8 min）更稳定。化合物V19在大鼠、狗和猴子的肝微粒体中半衰期与CB-5083相当。但化合物V19在小鼠肝微粒体的稳定性要低于CB-5083。体内药代动力学结果显示,化合物V19的口服和静脉消除相半衰期分别为4.57 h和3.64 h,口服生物利用度仅为4.2%。但是5 mg/kg尾静脉注射给药后的药代动力学参数Cmax、T1/2和AUC结果表明,化合物V19可能是静脉注射的良好候选化合物。