【摘 要】
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研究背景:EGFR功能活性的正常调控对细胞内环境稳态的维持具有重要意义。然而胶质瘤细胞中常携带有EGFR胞外段突变,且这些突变型EGFR往往表现出更高的功能活性,促进胶质瘤进展。同时,携带这些突变型EGFR可以影响肿瘤患者对小分子抑制剂的敏感性。方法:本研究构建了稳定表达野生型EGFR和S645C突变型EGFR的胶质瘤细胞系,通过MTT细胞增殖实验、平板克隆及软琼脂克隆形成实验、小鼠颅内原位胶质瘤
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研究背景:EGFR功能活性的正常调控对细胞内环境稳态的维持具有重要意义。然而胶质瘤细胞中常携带有EGFR胞外段突变,且这些突变型EGFR往往表现出更高的功能活性,促进胶质瘤进展。同时,携带这些突变型EGFR可以影响肿瘤患者对小分子抑制剂的敏感性。方法:本研究构建了稳定表达野生型EGFR和S645C突变型EGFR的胶质瘤细胞系,通过MTT细胞增殖实验、平板克隆及软琼脂克隆形成实验、小鼠颅内原位胶质瘤模型等实验方法检测表达野生型EGFR和突变型EGFR的胶质瘤细胞增殖及克隆形成能力的差异。通过蛋白质结构同源建模工具、蛋白质泛素化降解等方法探索突变型EGFR的胞外段空间结构及蛋白质稳定性的变化。同时,检测表达野生型或突变型EGFR的胶质瘤细胞对吉非替尼和奥希替尼的药物敏感性差异。结果:稳定表达S645C突变型EGFR的胶质瘤细胞具有更强的增殖能力和体外克隆形成能力,且相关小鼠的生存期明显缩短。S645C点突变可以影响EGFR二聚体内645氨基酸位点氢键的形成,抑制EGFR泛素化降解,提高蛋白质稳定性并持续激活下游信号通路。吉非替尼不能有效抑制表达S645C突变型EGFR的胶质瘤细胞存活,但奥希替尼可以发挥有效的抑制作用。结论:EGFR S645C点突变是一个促癌突变,且表达EGFR S645C的胶质瘤细胞对吉非替尼耐药,对奥希替尼敏感。
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