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【摘 要】目的：观察云克（99Tc-MDP）联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法：将46例患者采用随机分组法治疗组和对照组，每组23人，治疗组运用云克联合来氟米特治疗，对照组采用来氟米特联合甲氨蝶呤治疗，疗程为12周，以治疗前后的晨僵、关节肿胀数目、关节疼痛变化、C反应蛋白、血沉为其评价疗效。结果：治疗12周后，治疗组的总有效率（82.61%）明显高于对照组（73.91%），差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗组的各项观察指标改善程度方面优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：云克联合来氟米特作为治疗类风湿关节炎的一种治疗方法能改善患者临床症状和实验室指标，药效显著，不良反应少，值得推广。
【关键词】类风湿关节炎；云克来氟米特；甲氨蝶呤；临床疗效
类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis RA） 是一种异质性、系统性、自身免疫性疾病，累及全身多关节，主要以晨僵、关节疼痛、肿胀为主要临床表现。病情反复，常可累及全身多系统损害，治疗较为棘手。云克[锝（Tc）-亚甲基二膦酸盐 （99Tc-MDP）] 是一种新型抗风湿药物，属核素类药物，具有抗炎、镇痛作用，其独特的滑膜、骨亲合机制即靶向性治疗作用为其他抗风湿药物绝无仅有。本文采用云克联合来氟米特（leflunomide LEF）治疗46例类风湿关节炎，取得了良好的疗效，现报告如下。
一、数据与方法
1 病例选择：46例患者均来自2012年9月—2013年9月期间在我院骨关节核医学科治疗的住院患者，RA临床诊断均参考1987年美国风湿病学院修订的诊断标准，所有患者在治疗期间均未使用糖皮质激素。其中男16例，女30例，年龄18—65岁，平均年龄（34+3.5岁）。病程1—20年，平均6.5年。按就诊顺序采用随机数字法分为两组，每组23例。 两组患者在性别、年龄构成和病程、病情等方面差异无显著性意义。
2 排除标准：合并有其他免疫系统疾病，如糖尿病、心脏病，有严重心、肝、肾功能损害、血液系统疾病，有消化性溃疡病史者，孕妇及哺乳期妇女及使用云克过敏者。
3 治疗方法：治疗组：静脉滴注云克注射液（成都云克药业有限责任公司生产，国药准字：H20000218），每日1次，每次取A剂（水剂）和B剂（粉剂）各4支，共计22mg，加生理盐水250ml，静脉滴注，40滴·min-1，口服来氟米特（LEF），剂量为：50mg/d，3天后剂量为20mg/d；对照组口服来氟米特剂量为：50mg/d，3天后剂量为20mg/d；甲氨蝶呤（MTX）剂量为：10mg/W；两组疗程均为30天。
4 观察指标：治疗前、治疗后12周分别行实验室检查，并对以下指标进行评价：晨僵、关节肿胀数目、关节疼痛变化、C反应蛋白、血沉。
5 疗效评价标准：参照 1993年l0月关于“风湿病药物临床研究指导原则”， 对疗效评价标准进行评价。显效：治疗结束后临床症状和体征改善 ≥75%，实验室指标下降至正常或接近正常；有效：临床症状和体征改善 ≤75% ，但≥30%，实验室指标有一定下降；无效：临床症状和体征改善≤30%或恶化，实验室指标无下降，或升高。
6 不良反应指标包括：发热、皮疹、腹泻等，记录其发生的时间、反应程度、持续的时间及处理措施，治疗12周后复查血常规及肝、肾生化指标，记录药物不良反应。
7 统计方法：用spss13.0软件进行统计分析，计量资料用`x ±s表示，临床指标与实验室指标进行方差分析和t检验。
二、结果
2.1 46例患者治疗12周后，参照 1993年l0月关于“风湿病药物临床研究指导原则”， 对其准进行评价：患者晨僵、关节肿胀、关节疼痛度变化均有明显改善，且治疗组优于对照组（p<0.05）。具体变化详见表1：
2.2 两组疗效总体比较：治疗12周后，治疗组有效率明显高于治疗组（p<0.05）。
2.2 安全性观察：治疗组患者在治疗期间有1例患者出现一过性谷氨酸氨基转移酶升高，经药物保肝治疗好转，1例患者出现皮疹，可坚持用药，未作特殊处理，不良反应发生率为8.69%；对照组在治疗期间出现3例患者出现一过性谷氨酸氨基转移酶升高，经药物保肝治疗好转；1例患者出现恶心不适症状，可坚持用药，未作特殊处理，不良反应发生率为17.39%。
三、讨论
类风湿关节炎（RA）是一种严重危害患者身心健康的疾病，与自身免疫调节障碍有关，迁延时间长，致残率极高，病因和发病机制未完全明确。尽管治疗RA药物很多，但缺乏根治及预防本病的有效措施。减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节破坏、最大限度的提高患者生活质量是目前治疗的目标。一旦确诊，需尽早、联合用药。目前临床常用的抗风湿药：非甾体类抗炎药（ 水杨酸类、吲哚类） 长期使用容易造成药物依赖，并容易造成骨质疏松，反而加重病情。肾上腺皮质激素长期使用容易导致其它部位的坏死。改变病情抗风湿药（ 甲氨蝶呤、雷公藤） 存在消化道反应及白细胞和血红蛋白减少等不良反应。生物制剂价格昂贵，受患者承受能力的限制。因此在治疗时采用一个安全、有效控制病情发展且不良反应小的方法是临床治疗的首要目标。
云克即锝-亚甲基二膦酸盐注射液，为高效低毒的核素类制剂。锝[99Tc]是一种微量元素，其半衰期较长（1～10年）而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。在血液中清除速度快，代谢途径与钙极为相似，药动学试验表明，99Tc- MDP吸收后的药物约20～60﹪被骨组织迅速摄取，能够在病变部位浓聚，局部药物浓度可达到其他正常部位的20～25倍，起到靶向治疗的作用。云克能抑制前列腺素、组胺和白细胞介素1的产生，具有消炎、镇痛及调节自身免疫的作用，同时能明显抑制胶原酶对软骨组织的破坏，修复因病情发展恶化造成破坏的软骨组织，恢复骨关节功能。另外，云克能明显抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，有效防止对骨关节的进一步破坏，治疗骨质疏松。这种作用使得云克与其他抗风湿药物相比起效快、副作用小。
在本研究中采用云克联合LEF的方法治疗RA，通过与治疗组相比结果显示：在治疗12周后，临床症状及实验室检查方面都有明显改善，胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应较少，安全有效。与传统联合用药相比较这种方法发挥了云克靶向治疗的优势，又发挥了抗风湿药的协同作用，在控制病情发展的同时，防止骨结构的进一步破坏，使病情部分逆转，临床疗效显著。
总之，采用云克联合来氟米特治疗类风湿关节炎，疗效显著，副作用少，值得临床推广使用 。
参考文献
[1] 李茂良. 云克治疗类风湿关节炎的特点和治病机制研究[J]. 中华风湿病学杂志， 2002， 6（3）： 151-151.
[2] Flesh H.Mechanisms of action of the bisphosporiates[J].Medicine（BAires），1997，57：65-75
[3] 李云春.MDP对小鼠骨摄取99mTc-MDP的影响.中华核医学杂志，2001，21（4）：224-226.
[4] 陈洁， 何跃， 何成松. 锝 [99Tc] 亚甲基二膦酸盐注射液药理研究进展[J].中国药房， 2010 （6）： 553-555.
[5] 杨南萍， 左川， 陈永涛， 等. ^ 99mTc—亚甲基二膦酸盐的临床新应用[J]. 中华风湿病学杂志， 2004， 7（12）： 752-754.
[6] Robinson RG，Preston DF，Sehiefelbein M，et a1.Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases[J].JAMA，1995，274（5）：420—424.
[7]缪逸. 云克治疗类风湿性关节炎的临床疗效观察[J]. 中国实用医药， 2014， 28： 125.
[8]万萍， 钟丽， 邹庆华. 云克联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎 53 例临床分析[J]. 第三军医大学学报， 2012， 34（13）： 1359-1340.
【关键词】类风湿关节炎；云克来氟米特；甲氨蝶呤；临床疗效
类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis RA） 是一种异质性、系统性、自身免疫性疾病，累及全身多关节，主要以晨僵、关节疼痛、肿胀为主要临床表现。病情反复，常可累及全身多系统损害，治疗较为棘手。云克[锝（Tc）-亚甲基二膦酸盐 （99Tc-MDP）] 是一种新型抗风湿药物，属核素类药物，具有抗炎、镇痛作用，其独特的滑膜、骨亲合机制即靶向性治疗作用为其他抗风湿药物绝无仅有。本文采用云克联合来氟米特（leflunomide LEF）治疗46例类风湿关节炎，取得了良好的疗效，现报告如下。
一、数据与方法
1 病例选择：46例患者均来自2012年9月—2013年9月期间在我院骨关节核医学科治疗的住院患者，RA临床诊断均参考1987年美国风湿病学院修订的诊断标准，所有患者在治疗期间均未使用糖皮质激素。其中男16例，女30例，年龄18—65岁，平均年龄（34+3.5岁）。病程1—20年，平均6.5年。按就诊顺序采用随机数字法分为两组，每组23例。 两组患者在性别、年龄构成和病程、病情等方面差异无显著性意义。
2 排除标准：合并有其他免疫系统疾病，如糖尿病、心脏病，有严重心、肝、肾功能损害、血液系统疾病，有消化性溃疡病史者，孕妇及哺乳期妇女及使用云克过敏者。
3 治疗方法：治疗组：静脉滴注云克注射液（成都云克药业有限责任公司生产，国药准字：H20000218），每日1次，每次取A剂（水剂）和B剂（粉剂）各4支，共计22mg，加生理盐水250ml，静脉滴注，40滴·min-1，口服来氟米特（LEF），剂量为：50mg/d，3天后剂量为20mg/d；对照组口服来氟米特剂量为：50mg/d，3天后剂量为20mg/d；甲氨蝶呤（MTX）剂量为：10mg/W；两组疗程均为30天。
4 观察指标：治疗前、治疗后12周分别行实验室检查，并对以下指标进行评价：晨僵、关节肿胀数目、关节疼痛变化、C反应蛋白、血沉。
5 疗效评价标准：参照 1993年l0月关于“风湿病药物临床研究指导原则”， 对疗效评价标准进行评价。显效：治疗结束后临床症状和体征改善 ≥75%，实验室指标下降至正常或接近正常；有效：临床症状和体征改善 ≤75% ，但≥30%，实验室指标有一定下降；无效：临床症状和体征改善≤30%或恶化，实验室指标无下降，或升高。
6 不良反应指标包括：发热、皮疹、腹泻等，记录其发生的时间、反应程度、持续的时间及处理措施，治疗12周后复查血常规及肝、肾生化指标，记录药物不良反应。
7 统计方法：用spss13.0软件进行统计分析，计量资料用`x ±s表示，临床指标与实验室指标进行方差分析和t检验。
二、结果
2.1 46例患者治疗12周后，参照 1993年l0月关于“风湿病药物临床研究指导原则”， 对其准进行评价：患者晨僵、关节肿胀、关节疼痛度变化均有明显改善，且治疗组优于对照组（p<0.05）。具体变化详见表1：
2.2 两组疗效总体比较：治疗12周后，治疗组有效率明显高于治疗组（p<0.05）。
2.2 安全性观察：治疗组患者在治疗期间有1例患者出现一过性谷氨酸氨基转移酶升高，经药物保肝治疗好转，1例患者出现皮疹，可坚持用药，未作特殊处理，不良反应发生率为8.69%；对照组在治疗期间出现3例患者出现一过性谷氨酸氨基转移酶升高，经药物保肝治疗好转；1例患者出现恶心不适症状，可坚持用药，未作特殊处理，不良反应发生率为17.39%。
三、讨论
类风湿关节炎（RA）是一种严重危害患者身心健康的疾病，与自身免疫调节障碍有关，迁延时间长，致残率极高，病因和发病机制未完全明确。尽管治疗RA药物很多，但缺乏根治及预防本病的有效措施。减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节破坏、最大限度的提高患者生活质量是目前治疗的目标。一旦确诊，需尽早、联合用药。目前临床常用的抗风湿药：非甾体类抗炎药（ 水杨酸类、吲哚类） 长期使用容易造成药物依赖，并容易造成骨质疏松，反而加重病情。肾上腺皮质激素长期使用容易导致其它部位的坏死。改变病情抗风湿药（ 甲氨蝶呤、雷公藤） 存在消化道反应及白细胞和血红蛋白减少等不良反应。生物制剂价格昂贵，受患者承受能力的限制。因此在治疗时采用一个安全、有效控制病情发展且不良反应小的方法是临床治疗的首要目标。
云克即锝-亚甲基二膦酸盐注射液，为高效低毒的核素类制剂。锝[99Tc]是一种微量元素，其半衰期较长（1～10年）而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。在血液中清除速度快，代谢途径与钙极为相似，药动学试验表明，99Tc- MDP吸收后的药物约20～60﹪被骨组织迅速摄取，能够在病变部位浓聚，局部药物浓度可达到其他正常部位的20～25倍，起到靶向治疗的作用。云克能抑制前列腺素、组胺和白细胞介素1的产生，具有消炎、镇痛及调节自身免疫的作用，同时能明显抑制胶原酶对软骨组织的破坏，修复因病情发展恶化造成破坏的软骨组织，恢复骨关节功能。另外，云克能明显抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，有效防止对骨关节的进一步破坏，治疗骨质疏松。这种作用使得云克与其他抗风湿药物相比起效快、副作用小。
在本研究中采用云克联合LEF的方法治疗RA，通过与治疗组相比结果显示：在治疗12周后，临床症状及实验室检查方面都有明显改善，胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应较少，安全有效。与传统联合用药相比较这种方法发挥了云克靶向治疗的优势，又发挥了抗风湿药的协同作用，在控制病情发展的同时，防止骨结构的进一步破坏，使病情部分逆转，临床疗效显著。
总之，采用云克联合来氟米特治疗类风湿关节炎，疗效显著，副作用少，值得临床推广使用 。
参考文献
[1] 李茂良. 云克治疗类风湿关节炎的特点和治病机制研究[J]. 中华风湿病学杂志， 2002， 6（3）： 151-151.
[2] Flesh H.Mechanisms of action of the bisphosporiates[J].Medicine（BAires），1997，57：65-75
[3] 李云春.MDP对小鼠骨摄取99mTc-MDP的影响.中华核医学杂志，2001，21（4）：224-226.
[4] 陈洁， 何跃， 何成松. 锝 [99Tc] 亚甲基二膦酸盐注射液药理研究进展[J].中国药房， 2010 （6）： 553-555.
[5] 杨南萍， 左川， 陈永涛， 等. ^ 99mTc—亚甲基二膦酸盐的临床新应用[J]. 中华风湿病学杂志， 2004， 7（12）： 752-754.
[6] Robinson RG，Preston DF，Sehiefelbein M，et a1.Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases[J].JAMA，1995，274（5）：420—424.
[7]缪逸. 云克治疗类风湿性关节炎的临床疗效观察[J]. 中国实用医药， 2014， 28： 125.
[8]万萍， 钟丽， 邹庆华. 云克联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎 53 例临床分析[J]. 第三军医大学学报， 2012， 34（13）： 1359-1340.