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2016年3月17日下午，CIT2016大会上，在人气很高、气氛格外热烈的“PCI合并临床疑难问题”专题讲座和讨论中，广西医科大学第一附属医院副院长、广西心血管病研究所副所长李浪教授的讲座赢得了与会专家和听众的极大关注，讲座结束后，吕树铮、乔树宾、陈韵岱等教授给予了肯定评价。
冠心病合并ET的流行病学现状
李浪教授首先介绍了冠心病（coronary arterydisease，CAD）合并原发性血小板增多症（essentialthrombocytosis，ET）的流行病学资料。他说，冠心病合并原发性血小板增多症发病率低，病例和证据很少，目前还没有大规模的相关冠心病合并原发性血小板增多症的流行病学数据。Rossi等对170例ET的患者的10年随访是迄今为止最大的一个调查数据，在10年随访期间，他们发现这些患者中只有9.4%的人出现心肌梗死[Rossi c，Randi M L，Zerbinati，et alJournalofinternalmedicine，1998，243（7）：49-53）]。由此可见，如果仅为单纯原发性血小板增多症，发生血栓事件的风险较低。如果是冠心病合并原发性血小板增多症，发生血栓事件的几率可能就会增加。
“冠心病合并ET病理机制多种多样，如血小板的活化、动脉痉挛、血小板活性促凝物质增加、血小板表面糖蛋白的改变、选择性脂氧合酶的不足，这些机制都可能参与到血栓形成的过程中，但确切发病机制尚不清楚。”李浪教授表示。
Gao等2015年提出对冠心病合并ET患者的一份数据显示，冠心病合并ET的特点主要有以下6个方面：冠状动脉左前降支（LAD）桥血管是最容易受累的血管（原因不明）；患者自发性出血的危险性增加；发病率与性别无关[Gao w，Shen w，Luo x，eta1.International journal of cardiology，2015，180：223-2251；JAK2V617F基因的突变会使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的危险增加2倍；JAK2V617F基因阳性患者血栓形成的风险更高，用羟基脲治疗更为敏感；对于不明原因血栓形成，常规筛查高危血栓患者JAK2V617F基因，对临床治疗有一定的指导作用[campbellPJ，Scott L M，Buck G，et a1.The Lancet，2005，366（9501）：1945～1953]。
原发性血小板增多症的治疗指南
2004年意大利血液学会等3个组织提出的ET抗栓版治疗指南中，对不同年龄层的患者都提出了使用化疗药物的建议，其中羟基脲在各个年龄层均被用作一线治疗药物。对于年龄<40岁的ET患者，一线治疗为干扰素或阿那格雷，若患者不耐受或需大剂量治疗导致毒性过强时，则改用羟基脲；对于40～60岁并有血栓史的ET患者，一线治疗为羟基脲，若无血栓史，则一线治疗为干扰素或阿那格雷；对于60岁～70岁的ET患者，一线治疗为羟基脲，若不良反应大或因大剂量治疗导致毒性过强时，以白消安或哌泊溴烷作为二线药物；对年龄>70岁的ET患者，一线治疗为羟基脲、白消安或哌泊溴烷[Barbui T，et al，haematologica，2004，89（2）：215-2321。
冠心病合并ET患者危险分层治疗
ET不仅是血小板数量增多，对于不同年龄层的患者存在不同的血栓风险。JAK2V617F基因的突变会使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的风险明显增加。针对血栓风险分层，对于冠心病合并ET患者，该指南也提出了抗栓治疗的建议。
如果患者年龄<60岁，无心血管疾病史，血栓形成的风险小，危险等级为低级，无需抗栓治疗或给予小剂量阿司匹林（尚有争议）；一般心血管危险因素，危险等级为中级，给予小剂量阿司匹林（尚有争议）；年龄>60岁，和（或）有心血管疾病史，骨髓抑制治疗，给予小剂量阿司匹林。对于血栓形成高风险的患者，不仅要强调一线的化疗药物羟基脲，同时给予小剂量阿司匹林的长期治疗[vannucchi AM，Guglielmelli P，Tefferi A.CA：a cancer journal for clinicians，2009，59（3）：171-191]。
冠心病合并ET的综合治疗分析
对于冠心病合并ET的综合治疗，迄今为止国内外没有相关指南或共识给予冠心病合并ET的具体治疗方案。当冠心病合并ET患者发生了血栓事件，从已有的少数病例报道看，溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）等对冠心病合并ET患者均具有一定的疗效。
从药物治疗来讲，更多的是在双联抗血小板治疗的前提下，给予糖蛋白IIb/Ⅲa受体拮抗剂（抑制血小板的持续聚集及活化）的治疗，但糖蛋白IIb/Ⅲa受体拮抗剂的疗效有待进一步确认。
李浪教授指出，指南推荐羟基脲作为一线的基础治疗，可以明显降低ET高风险患者（年龄>60岁或者有血栓病史）血栓形成的风险。冠心病合并ET出现血栓风险的病理机制中非常重要的一个关键是，这些血小板不仅数量增加，膜蛋白的受体配对的活性也明显增强，这是羟基脲相对其他药物更有效的一个主要作用机理。
另一种肿瘤细胞灭活药阿那格雷也可以应用于治疗，其机制主要与抑制动脉血栓形成有关[Wang DW，Zhang Y，Yao JM，et a1.Expermental andtherapeutic medicine，2014，7（1）：267-269]。
病例介绍
李浪教授结合一例冠心病合并ET的患者，介绍了具体的治疗策略。
52岁男性患者主诉胸痛10天，已错过了心肌梗死的急性期。危险因素：吸烟，入院检查（ECG）V，～VI，AVL病理性Q波、T波倒置Tnlmax：22.7ng/mL，CKmax：1240U/L，CK-MBmax：93U/L。入院血常规：白细胞计数（WBC）11.30×10/L，红细胞计数（RBC）5.09×10/L，血小板计数（PLT）732.00×10/L。复查血常规：白细胞计数（WBC）10.50×109/[，，红细胞计数（RBC）5.21×10/L，血小板计数（PLT）741.00×10/L。心脏彩超：左室前间隔、前壁乳头肌水平以下及下壁基底段收缩运动较正常稍减弱，左室收缩功能测定在正常范围。心脏射血分数（EF）：63%。诊断为冠心病，急性广泛前壁、高侧壁心肌梗死，killipl级；血小板增多（原发性或继发性血小板增多，原因待查）。 我们给予心肌梗死的常规治疗方案：阿司匹林肠溶片[0.1g]1片，口服，每日一次；硫酸氢氯吡格雷片[25mg]3片，口服，每日一次；瑞舒伐他汀钙片[10mg]2片，口服，每日一次；琥珀酸美托洛尔缓释片[47.5mg]1片，口服，每日一次；培哚普利片[4mg]1片，口服，每日一次；单硝酸异山梨酯缓释片[40mg]1片，口服，每日一次；盐酸曲美他嗪片[20mg]1片，口服，每日3次。
同时要求血液科会诊，诊断血小板增多是反应性血小板增多？还是骨髓增殖性肿瘤？血液科会诊建议开展以下检查：白细胞计数（WBC）人工分类，检测血清铁蛋白（SF）水平，抗核抗体（ANA），抗双链DNA（dsDNA），补体c3、c4，骨髓细胞学检查+NAP，骨髓细胞学检查+NAP，染色体检查，BCR/ABL基因和JAK2V61FF基因检测，以及骨髓活检病理检查。
结果显示，抗核抗体（IgG型）阴性（一），抗双链DNA（IgG型）阴性（一），抗着丝点抗体阴性（一）；补体40.386g/L；血清铁蛋白333.14ng/mL，外周血白细胞计数：未见原粒、早中晚幼粒。血液科骨髓细胞学检查结果显示：骨髓增生近极度活跃，粒、红二系造血功能尚可，无明显增生，巨核系产板功能旺盛，血小板增多——这是我们诊断是原发性或继发性血小板增多症的重要依据。
更为重要的依据是基因检测结果。显示JAK2基因V617F突变型阳性，BCR/ABL（P210），BCR/ABL（P230）均为阴性，据此我们诊断该患者为原发性血小板增多症，给予基础治疗羟基脲，冠心病冠脉造影检查显示冠状动脉左前降支（LAD）开口闭塞。Sprinter2.5mm×15mm球囊对闭塞开口8atm扩张。
骨髓病理结果显示，骨髓增生活跃，造血细胞容量约为60%，三系均增生，以粒细胞系为主，多数为杆状核以下阶段粒细胞，巨核细胞系增多，5个巨核细胞/HP，但形态以成熟分叶为主，Ag（一），无骨髓纤维化，Fe（一），其余特殊染色未见特殊。
使用替罗非班（血小板糖蛋白Ⅱb，Ⅲa受体拮抗剂）15mL，硝酸甘油200μg冠脉内注射后，冠状动脉左前降支（LAD）血流改善，冠心病冠脉造影TIMI血流2级。考虑血栓负荷重，给予替罗非班15mL/h，持续静脉滴注24h。维持羟基脲的基础治疗和双联抗血小板治疗，一个月后患者返院复诊，期间无胸痛发作，无心悸、气促等不适，人院复查血常规：WBC5.11×10/L，RBC 3.9×10/L，PLT 285.8×10/L，可见血小板数量已明显降低，行支架植入（3.5mm×24mm DES/16atm）。
李浪教授总结说，ET合并急性心肌梗死（AMI）的患者，主要为PLT增多所致，行PCI治疗易导致支架内血栓形成，因此PLT计数正常前不建议行支架植入手术。ET合并AMI的患者，多以白色血栓为主，一般溶栓剂效果不佳，及时使用血小板GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂效果好，长期应用氯吡格雷可有效防止复发。除心肌梗死的常规治疗外，还需要同时针对血小板增多症进行化疗，如加用羟基脲、干扰素或血细胞分离术等方法。
冠心病合并ET的流行病学现状
李浪教授首先介绍了冠心病（coronary arterydisease，CAD）合并原发性血小板增多症（essentialthrombocytosis，ET）的流行病学资料。他说，冠心病合并原发性血小板增多症发病率低，病例和证据很少，目前还没有大规模的相关冠心病合并原发性血小板增多症的流行病学数据。Rossi等对170例ET的患者的10年随访是迄今为止最大的一个调查数据，在10年随访期间，他们发现这些患者中只有9.4%的人出现心肌梗死[Rossi c，Randi M L，Zerbinati，et alJournalofinternalmedicine，1998，243（7）：49-53）]。由此可见，如果仅为单纯原发性血小板增多症，发生血栓事件的风险较低。如果是冠心病合并原发性血小板增多症，发生血栓事件的几率可能就会增加。
“冠心病合并ET病理机制多种多样，如血小板的活化、动脉痉挛、血小板活性促凝物质增加、血小板表面糖蛋白的改变、选择性脂氧合酶的不足，这些机制都可能参与到血栓形成的过程中，但确切发病机制尚不清楚。”李浪教授表示。
Gao等2015年提出对冠心病合并ET患者的一份数据显示，冠心病合并ET的特点主要有以下6个方面：冠状动脉左前降支（LAD）桥血管是最容易受累的血管（原因不明）；患者自发性出血的危险性增加；发病率与性别无关[Gao w，Shen w，Luo x，eta1.International journal of cardiology，2015，180：223-2251；JAK2V617F基因的突变会使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的危险增加2倍；JAK2V617F基因阳性患者血栓形成的风险更高，用羟基脲治疗更为敏感；对于不明原因血栓形成，常规筛查高危血栓患者JAK2V617F基因，对临床治疗有一定的指导作用[campbellPJ，Scott L M，Buck G，et a1.The Lancet，2005，366（9501）：1945～1953]。
原发性血小板增多症的治疗指南
2004年意大利血液学会等3个组织提出的ET抗栓版治疗指南中，对不同年龄层的患者都提出了使用化疗药物的建议，其中羟基脲在各个年龄层均被用作一线治疗药物。对于年龄<40岁的ET患者，一线治疗为干扰素或阿那格雷，若患者不耐受或需大剂量治疗导致毒性过强时，则改用羟基脲；对于40～60岁并有血栓史的ET患者，一线治疗为羟基脲，若无血栓史，则一线治疗为干扰素或阿那格雷；对于60岁～70岁的ET患者，一线治疗为羟基脲，若不良反应大或因大剂量治疗导致毒性过强时，以白消安或哌泊溴烷作为二线药物；对年龄>70岁的ET患者，一线治疗为羟基脲、白消安或哌泊溴烷[Barbui T，et al，haematologica，2004，89（2）：215-2321。
冠心病合并ET患者危险分层治疗
ET不仅是血小板数量增多，对于不同年龄层的患者存在不同的血栓风险。JAK2V617F基因的突变会使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的风险明显增加。针对血栓风险分层，对于冠心病合并ET患者，该指南也提出了抗栓治疗的建议。
如果患者年龄<60岁，无心血管疾病史，血栓形成的风险小，危险等级为低级，无需抗栓治疗或给予小剂量阿司匹林（尚有争议）；一般心血管危险因素，危险等级为中级，给予小剂量阿司匹林（尚有争议）；年龄>60岁，和（或）有心血管疾病史，骨髓抑制治疗，给予小剂量阿司匹林。对于血栓形成高风险的患者，不仅要强调一线的化疗药物羟基脲，同时给予小剂量阿司匹林的长期治疗[vannucchi AM，Guglielmelli P，Tefferi A.CA：a cancer journal for clinicians，2009，59（3）：171-191]。
冠心病合并ET的综合治疗分析
对于冠心病合并ET的综合治疗，迄今为止国内外没有相关指南或共识给予冠心病合并ET的具体治疗方案。当冠心病合并ET患者发生了血栓事件，从已有的少数病例报道看，溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）等对冠心病合并ET患者均具有一定的疗效。
从药物治疗来讲，更多的是在双联抗血小板治疗的前提下，给予糖蛋白IIb/Ⅲa受体拮抗剂（抑制血小板的持续聚集及活化）的治疗，但糖蛋白IIb/Ⅲa受体拮抗剂的疗效有待进一步确认。
李浪教授指出，指南推荐羟基脲作为一线的基础治疗，可以明显降低ET高风险患者（年龄>60岁或者有血栓病史）血栓形成的风险。冠心病合并ET出现血栓风险的病理机制中非常重要的一个关键是，这些血小板不仅数量增加，膜蛋白的受体配对的活性也明显增强，这是羟基脲相对其他药物更有效的一个主要作用机理。
另一种肿瘤细胞灭活药阿那格雷也可以应用于治疗，其机制主要与抑制动脉血栓形成有关[Wang DW，Zhang Y，Yao JM，et a1.Expermental andtherapeutic medicine，2014，7（1）：267-269]。
病例介绍
李浪教授结合一例冠心病合并ET的患者，介绍了具体的治疗策略。
52岁男性患者主诉胸痛10天，已错过了心肌梗死的急性期。危险因素：吸烟，入院检查（ECG）V，～VI，AVL病理性Q波、T波倒置Tnlmax：22.7ng/mL，CKmax：1240U/L，CK-MBmax：93U/L。入院血常规：白细胞计数（WBC）11.30×10/L，红细胞计数（RBC）5.09×10/L，血小板计数（PLT）732.00×10/L。复查血常规：白细胞计数（WBC）10.50×109/[，，红细胞计数（RBC）5.21×10/L，血小板计数（PLT）741.00×10/L。心脏彩超：左室前间隔、前壁乳头肌水平以下及下壁基底段收缩运动较正常稍减弱，左室收缩功能测定在正常范围。心脏射血分数（EF）：63%。诊断为冠心病，急性广泛前壁、高侧壁心肌梗死，killipl级；血小板增多（原发性或继发性血小板增多，原因待查）。 我们给予心肌梗死的常规治疗方案：阿司匹林肠溶片[0.1g]1片，口服，每日一次；硫酸氢氯吡格雷片[25mg]3片，口服，每日一次；瑞舒伐他汀钙片[10mg]2片，口服，每日一次；琥珀酸美托洛尔缓释片[47.5mg]1片，口服，每日一次；培哚普利片[4mg]1片，口服，每日一次；单硝酸异山梨酯缓释片[40mg]1片，口服，每日一次；盐酸曲美他嗪片[20mg]1片，口服，每日3次。
同时要求血液科会诊，诊断血小板增多是反应性血小板增多？还是骨髓增殖性肿瘤？血液科会诊建议开展以下检查：白细胞计数（WBC）人工分类，检测血清铁蛋白（SF）水平，抗核抗体（ANA），抗双链DNA（dsDNA），补体c3、c4，骨髓细胞学检查+NAP，骨髓细胞学检查+NAP，染色体检查，BCR/ABL基因和JAK2V61FF基因检测，以及骨髓活检病理检查。
结果显示，抗核抗体（IgG型）阴性（一），抗双链DNA（IgG型）阴性（一），抗着丝点抗体阴性（一）；补体40.386g/L；血清铁蛋白333.14ng/mL，外周血白细胞计数：未见原粒、早中晚幼粒。血液科骨髓细胞学检查结果显示：骨髓增生近极度活跃，粒、红二系造血功能尚可，无明显增生，巨核系产板功能旺盛，血小板增多——这是我们诊断是原发性或继发性血小板增多症的重要依据。
更为重要的依据是基因检测结果。显示JAK2基因V617F突变型阳性，BCR/ABL（P210），BCR/ABL（P230）均为阴性，据此我们诊断该患者为原发性血小板增多症，给予基础治疗羟基脲，冠心病冠脉造影检查显示冠状动脉左前降支（LAD）开口闭塞。Sprinter2.5mm×15mm球囊对闭塞开口8atm扩张。
骨髓病理结果显示，骨髓增生活跃，造血细胞容量约为60%，三系均增生，以粒细胞系为主，多数为杆状核以下阶段粒细胞，巨核细胞系增多，5个巨核细胞/HP，但形态以成熟分叶为主，Ag（一），无骨髓纤维化，Fe（一），其余特殊染色未见特殊。
使用替罗非班（血小板糖蛋白Ⅱb，Ⅲa受体拮抗剂）15mL，硝酸甘油200μg冠脉内注射后，冠状动脉左前降支（LAD）血流改善，冠心病冠脉造影TIMI血流2级。考虑血栓负荷重，给予替罗非班15mL/h，持续静脉滴注24h。维持羟基脲的基础治疗和双联抗血小板治疗，一个月后患者返院复诊，期间无胸痛发作，无心悸、气促等不适，人院复查血常规：WBC5.11×10/L，RBC 3.9×10/L，PLT 285.8×10/L，可见血小板数量已明显降低，行支架植入（3.5mm×24mm DES/16atm）。
李浪教授总结说，ET合并急性心肌梗死（AMI）的患者，主要为PLT增多所致，行PCI治疗易导致支架内血栓形成，因此PLT计数正常前不建议行支架植入手术。ET合并AMI的患者，多以白色血栓为主，一般溶栓剂效果不佳，及时使用血小板GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂效果好，长期应用氯吡格雷可有效防止复发。除心肌梗死的常规治疗外，还需要同时针对血小板增多症进行化疗，如加用羟基脲、干扰素或血细胞分离术等方法。