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【摘要】目的 测定糖尿病(DM)和糖尿病肾病(DN)患者治疗前后心钠素(ANF)、内皮素(ET-1)和24h尿蛋白排泄率(AER)等含量的变化。方法 治疗前后用放射免疫法分别测定正常对照组及DM和DN患者血浆ANF、ET-1的含量，AER等指标均在本院中心实验室检测。结果 DN组和DM组血浆ANF水平和ET-1浓度明显高于对照组(P<0.05，P<0.01)，且DN组明显高于DM组(P<0.05，P<0.01);ANF、ET-1在治疗前含量最高，治疗后下降;治疗组治疗3个月后，ANF、ET-1含量较常规组下降，差异有显著性(P<0.05)。对照组在治疗后随着时间的延长，AER的水平逐渐升高，而治疗组的AER水平则较用药前明显降低(P<0.05)，用药6个月时AER治疗组较常规组有明显下降(P<0.01)。两组患者的BUN、Cr、K + 、UA等检测指标无明显改变。结论 氯沙坦对血压正常的早期糖尿病肾病患者具有减少尿蛋白和保护肾功能，阻止或延缓早期糖尿病肾病的发展，而且不良反应较少。
【关键词】糖尿病肾病；内皮素；心钠素；尿蛋白排泄率
以糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)为原发疾病而导致透析治疗的患者比例在1998年以后已经超过慢性肾小球肾炎而占第一位(糖尿病肾病占35.7%，慢性肾小球肾炎占35%)。糖尿病微血管并发症(micro-vascular comˉplication，MVC)主要表现为糖尿病肾病和视网膜病变，是主要的致死原因之一。糖尿病肾病的患者一旦进展到出现蛋白尿的显性糖尿病阶段，很难阻止其发展。本文通过测定DN患者体内心钠素(ANF)、内皮素-1(ET-1)，24h尿蛋白排泄率(Albumin excretion rate，AER)等的含量变化，观察血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂氯沙坦对伴微量白蛋白尿 的早期糖尿病肾病的治疗作用。
1资料和方法
1.1临床资料 临床确诊2型糖尿病且血压正常患者89例，根据AER分为DM组33例(AER<20μg/min)和DN组56例(AER为20～200μg/min)。33例DM组采用胰岛素(Inˉsulin)和(或)格列齐特(Gliclazide)等综合治疗;56例DN患者随机分为两组，常规组采用胰岛素(Insulin)和(或)格列齐特(Gliclazide)等综合治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用氯沙坦50mg，每日1次，口服治疗。上述2组在治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月连续观察检测患者心钠素(ANF)、内皮素-1(ET-1)、24h尿蛋白排泄率(AER)、血压(BP)、糖化血红蛋白(HBA1C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血钾(K + )、尿酸(UA)、血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)的变化。正常对照组25例经临床体检和实验室检查均排除心、肺、肾及高血压的本院体检健康者，各组资料比较见表1。
1.2测定方法 心钠素(ANF)和内皮素-1(ET-1)含量测定:治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月分别采晨起空腹坐位静脉血2ml，置于10%EDTA-Na 2 30ml和抑肽酶30ml的试管中混匀，4℃，3000r/min离心20min，上清液置-80℃冰箱保存待测。ANF和ET-1均采用放射免疫法，药盒由天津九鼎生物有限公司提供。测定仪器为上海日环公司产SN-682r计数器，测量时间为1min。24h尿蛋白排泄率(AER)等指标均在本院中心实验室检测。
1.3统计学处理 结果用均数±标准差(X±s)表示。计量资料比较采用t检验，空腹血糖水平与ANF做直线相关分析。
2结果
2.1各组患者的基线比较 DN组的血浆ANF水平和ET-1浓度明显高于DM组，差异有显著性(P<0.05，P<0.01);DN组和DM组血浆ANF水平和ET-1浓度明显高于对照组(P<0.05，P<0.01)。
2.2DN患者中常规组和治疗组ANF、ET-1和AER含量比较 DN患者根据治疗方法不同分成2组，2组治疗前FBG、HBA1C、脂代谢、肾功能等差异无显著性。DN患者治疗前后ANF、ET-1和AER等结果比较见表3。结果提示:ANF、ET-1在治疗前含量最高，治疗后下降;治疗组治疗3个月后，ANF、ET-1含量较常规组下降，差异有显著性(P<0.05)。常规组在治疗后随着时间的延长，AER的水平逐渐升高，而治疗组的AER水平则较用药前明显降低(P<0.05)，治疗组在用药6个月时AER有明显下降(P<0.01)。两组患者的BUN、Cr、K + 、UA等检测指标无明显改变。
2.3FBG水平与ANF相关性 ANF含量与DN组FBG水平呈正相关(r=0.61，P<0.05)。
2.4不良反应 治疗组患者均能坚持使用氯沙坦，未见干咳、血肌酐明显升高、血管神经末梢水肿、肌痛、偏头痛、消化不良等不良表现。两组患者血压均在正常范围，治疗组血压无明显下降。
3讨论
本文DM组血浆ET-1水平较正常人明显增高，DN组ET-1水平较DM组增高明显，这可能与高血糖引起血管内皮损伤;血小板聚集功能增强，局部缺血、缺氧有关。ET-1是至今所知最强的血管收缩剂，而肾血管对ET-1的反应较其它血管床尤为敏感，减少肾血流量和肾小球滤过率。高血压亦引起内皮细胞损害，增加ET-1合成。ET-1增高一定程度上反应血管内皮损伤程度。DM组患者血浆ANF水平较正常人明显增高，且DN组较DM组血浆ANF增高明显，这可能与刺激心肌细胞过多释放;血管舒缩功能改变;血容量增加;ANF在肾脏灭活功能减弱;糖尿病代谢异常代偿地使ANF增高等有关 。DN时ANF增高在一定程度上反映了病情的严重程度，升高很可能促进胰岛素分泌增加，对糖尿病患者有一定的保护作用。
本研究结果显示，2组方法治疗DN患者后，ET-1、ANF含量较治疗前都下降，但治疗组更明显(P<0.05)，常规组在治疗后随着时间的延长，AER的水平逐渐升高，而治疗组的AER水平则较用药前明显降低;治疗组在用药6个月时AER有明显下降;两组患者血压均在正常范围，治疗组的血压无明显下降;两组血肌酐水平无明显升高;两组患者糖化血红蛋白、血钾和尿酸等检测指标无明显改变。治疗组患者均能坚持使用氯沙坦，未见干咳、血肌酐明显升高、血管 神经末梢水肿等不良反应。氯沙坦对血压正常的早期糖尿病肾病患者具有减少尿蛋白和保护肾功能，阻止或延缓早期糖尿病肾病的发展，而且不良反应较少。
参考文献
［1］Takanhakshi E，Gerorge BS，Beguin S.Elevated plasma endothelin in patients with diabetes mellitus.Diabetologia，1990，33:306.
［2］Marsen TA，Schramek H，Dunn MJ.Kidney Int，1994，45:336-344.
［3］Haak T，Kondo K，Umemura K.Significance of increased endothelin-1levels for development of sequelae of diabetes mellitus.Med Clin，1993，85(5):2291.
［4］Phillips DR.Scarborough RM.Clinical pharmacology of eptifibatide.Am Cardiol，1997，809(4A):11
［5］严超英，刘英，英丽.1型糖尿病微血管并发症血浆内皮素和心钠素的变化.白求恩医科大学学报，2001，27(1):96.
【关键词】糖尿病肾病；内皮素；心钠素；尿蛋白排泄率
以糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)为原发疾病而导致透析治疗的患者比例在1998年以后已经超过慢性肾小球肾炎而占第一位(糖尿病肾病占35.7%，慢性肾小球肾炎占35%)。糖尿病微血管并发症(micro-vascular comˉplication，MVC)主要表现为糖尿病肾病和视网膜病变，是主要的致死原因之一。糖尿病肾病的患者一旦进展到出现蛋白尿的显性糖尿病阶段，很难阻止其发展。本文通过测定DN患者体内心钠素(ANF)、内皮素-1(ET-1)，24h尿蛋白排泄率(Albumin excretion rate，AER)等的含量变化，观察血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂氯沙坦对伴微量白蛋白尿 的早期糖尿病肾病的治疗作用。
1资料和方法
1.1临床资料 临床确诊2型糖尿病且血压正常患者89例，根据AER分为DM组33例(AER<20μg/min)和DN组56例(AER为20～200μg/min)。33例DM组采用胰岛素(Inˉsulin)和(或)格列齐特(Gliclazide)等综合治疗;56例DN患者随机分为两组，常规组采用胰岛素(Insulin)和(或)格列齐特(Gliclazide)等综合治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用氯沙坦50mg，每日1次，口服治疗。上述2组在治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月连续观察检测患者心钠素(ANF)、内皮素-1(ET-1)、24h尿蛋白排泄率(AER)、血压(BP)、糖化血红蛋白(HBA1C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血钾(K + )、尿酸(UA)、血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)的变化。正常对照组25例经临床体检和实验室检查均排除心、肺、肾及高血压的本院体检健康者，各组资料比较见表1。
1.2测定方法 心钠素(ANF)和内皮素-1(ET-1)含量测定:治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月分别采晨起空腹坐位静脉血2ml，置于10%EDTA-Na 2 30ml和抑肽酶30ml的试管中混匀，4℃，3000r/min离心20min，上清液置-80℃冰箱保存待测。ANF和ET-1均采用放射免疫法，药盒由天津九鼎生物有限公司提供。测定仪器为上海日环公司产SN-682r计数器，测量时间为1min。24h尿蛋白排泄率(AER)等指标均在本院中心实验室检测。
1.3统计学处理 结果用均数±标准差(X±s)表示。计量资料比较采用t检验，空腹血糖水平与ANF做直线相关分析。
2结果
2.1各组患者的基线比较 DN组的血浆ANF水平和ET-1浓度明显高于DM组，差异有显著性(P<0.05，P<0.01);DN组和DM组血浆ANF水平和ET-1浓度明显高于对照组(P<0.05，P<0.01)。
2.2DN患者中常规组和治疗组ANF、ET-1和AER含量比较 DN患者根据治疗方法不同分成2组，2组治疗前FBG、HBA1C、脂代谢、肾功能等差异无显著性。DN患者治疗前后ANF、ET-1和AER等结果比较见表3。结果提示:ANF、ET-1在治疗前含量最高，治疗后下降;治疗组治疗3个月后，ANF、ET-1含量较常规组下降，差异有显著性(P<0.05)。常规组在治疗后随着时间的延长，AER的水平逐渐升高，而治疗组的AER水平则较用药前明显降低(P<0.05)，治疗组在用药6个月时AER有明显下降(P<0.01)。两组患者的BUN、Cr、K + 、UA等检测指标无明显改变。
2.3FBG水平与ANF相关性 ANF含量与DN组FBG水平呈正相关(r=0.61，P<0.05)。
2.4不良反应 治疗组患者均能坚持使用氯沙坦，未见干咳、血肌酐明显升高、血管神经末梢水肿、肌痛、偏头痛、消化不良等不良表现。两组患者血压均在正常范围，治疗组血压无明显下降。
3讨论
本文DM组血浆ET-1水平较正常人明显增高，DN组ET-1水平较DM组增高明显，这可能与高血糖引起血管内皮损伤;血小板聚集功能增强，局部缺血、缺氧有关。ET-1是至今所知最强的血管收缩剂，而肾血管对ET-1的反应较其它血管床尤为敏感，减少肾血流量和肾小球滤过率。高血压亦引起内皮细胞损害，增加ET-1合成。ET-1增高一定程度上反应血管内皮损伤程度。DM组患者血浆ANF水平较正常人明显增高，且DN组较DM组血浆ANF增高明显，这可能与刺激心肌细胞过多释放;血管舒缩功能改变;血容量增加;ANF在肾脏灭活功能减弱;糖尿病代谢异常代偿地使ANF增高等有关 。DN时ANF增高在一定程度上反映了病情的严重程度，升高很可能促进胰岛素分泌增加，对糖尿病患者有一定的保护作用。
本研究结果显示，2组方法治疗DN患者后，ET-1、ANF含量较治疗前都下降，但治疗组更明显(P<0.05)，常规组在治疗后随着时间的延长，AER的水平逐渐升高，而治疗组的AER水平则较用药前明显降低;治疗组在用药6个月时AER有明显下降;两组患者血压均在正常范围，治疗组的血压无明显下降;两组血肌酐水平无明显升高;两组患者糖化血红蛋白、血钾和尿酸等检测指标无明显改变。治疗组患者均能坚持使用氯沙坦，未见干咳、血肌酐明显升高、血管 神经末梢水肿等不良反应。氯沙坦对血压正常的早期糖尿病肾病患者具有减少尿蛋白和保护肾功能，阻止或延缓早期糖尿病肾病的发展，而且不良反应较少。
参考文献
［1］Takanhakshi E，Gerorge BS，Beguin S.Elevated plasma endothelin in patients with diabetes mellitus.Diabetologia，1990，33:306.
［2］Marsen TA，Schramek H，Dunn MJ.Kidney Int，1994，45:336-344.
［3］Haak T，Kondo K，Umemura K.Significance of increased endothelin-1levels for development of sequelae of diabetes mellitus.Med Clin，1993，85(5):2291.
［4］Phillips DR.Scarborough RM.Clinical pharmacology of eptifibatide.Am Cardiol，1997，809(4A):11
［5］严超英，刘英，英丽.1型糖尿病微血管并发症血浆内皮素和心钠素的变化.白求恩医科大学学报，2001，27(1):96.