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【摘要】 胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的重要发病机制之一，本文阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，促进β细胞分化、增殖，抑制β细胞凋亡及抑制胰高血糖素分泌的作用机制。
【关键词】 GLP-1； β细胞； 2型糖尿病
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。其中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占本病群体的95%，糖尿病人数正在在全球范围内日益剧增。据世界卫生组织统计，预计到21世纪30年代世界糖尿病患病将达到3.34亿。糖尿病并发症多，且有较高的致残致死率，严重威胁着患者的健康和生命。目前，T2DM主要是内科治疗，包括饮食控制、运动、口服降糖药或注射胰岛素。传统治疗是以阶梯治疗方式去控制高血糖。治疗先从控制饮食和运动开始，而后逐渐发展到口服降糖药物单药治疗，若高血糖症状进一步恶化，需要再加用其他口服降糖药物进行联合治疗。最终，随着高血糖症状恶化程度的加重，口服降糖药物治疗以失败而告终，许多糖尿病患者不得不采用胰岛素治疗来维持血糖稳定。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的两个重要发病机制[1]。β细胞功能决定胰岛素抵抗人群血糖水平。胰岛素抵抗患者，如果β细胞分泌能代偿，T2DM就不会发生，反之，则发展成T2DM。研究证实，T2DM存在不同程度的β细胞功能降低及胰岛素分泌减少，影响因素有很多，但主要原因是β细胞数量下降[2]。β细胞数量的减少是导致胰岛功能紊乱的首要原因，也是糖尿病发病主要的病理生理机制之一，当胰岛β细胞量减少到不足以维持正常血糖的阈值时即会出现高血糖症状。故维持胰岛β细胞数量，保证正常的胰岛素分泌，是维持血糖正常的最佳选择[3]。
然而，目前的糖尿病治疗仅是针对高血糖症状，将控制血糖贯穿于疾病治疗的始终，并未针对β细胞功能下降这一病理生理机制进行治疗。因此，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，通过控制饮食、运动和药物治疗均不能长期维持血糖正常[4]。主要原因是2型糖尿病作为一种进展性疾病，以胰岛β细胞功能进行性减退和β细胞量的减少为特征。UKPDS表明，确诊T2DM时近一半的β细胞已明显受损，且细胞功能的恶化会持续存在。因为治疗方式不能有效地控制胰岛β细胞的进行性衰竭，最终T2DM患者只有通过注射胰岛素来控制血糖。
1 GLP-1概述
1.1 GLP-1的发现 20世纪30年代初，La Barre等[5]首先提出“肠促胰岛素”，并设想用于糖尿病的治疗。60年代，Perley等[6]报道口服葡萄糖后对胰岛β细胞胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注射等量葡萄糖后的促进作用，提示一些对胰岛素分泌具有调节作用的物质可能存在于肠道内，即所谓的“肠促胰素效应”（incretin effect）。随着“肠-胰岛轴”的提出，肠促胰素与胰岛之间的联系被进一步确立。研究发现，小肠受到食物刺激时，能分泌多种具有促进胰岛素分泌的激素，即胰岛素多肽。1983年，Drucker等[7]在对胰升糖素原基因进行序列分析时发现了肠促胰岛素GLP-1，它做为一种肠促胰岛素，分泌进入血液循环后可增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。
1.2 GLP-1的分泌 不同的内分泌细胞中胰高血糖素原基因表达产物不同。在胰岛α细胞中表达为具有升高血糖作用的胰高血糖素，而在小肠和结肠黏膜L细胞中，胰高血糖素原基因翻译后的加工产物，经酶解去掉N端的6肽和C端酰胺化后即生成具有高度活性的GLP-1（7-36）。GLP-1是一种肠肽类激素，主要由回肠末端、结肠和直肠黏膜L细胞分泌[8]，受进食、神经内分泌等多种因素调节。L细胞是一种神经内分泌细胞，其密度在各段肠管的分布不同，由近端肠管向远端肠管递增，直肠密度最大，其次是结肠和回肠。黏膜上的L细胞受高浓度的脂質和碳水化合物刺激后促进GLP-1分泌。
1.3 GLP-1受体 GLP-1作为内源性受体激动剂，通过激活胰岛β细胞表面的特异性G蛋白耦联GLP-1受体产生生物学效应。GLP-lR属于G蛋白耦联受体，编码基因包括多个外显子和内含子，在人类它定位于6p21。GLP-lR分布广泛，例如胰、肾、心脏、胃、神经系统等。然而，编码基因在胰岛的表达率最高。
2 GLP-1与2型糖尿病
Willms等[9]报道，静脉输注外源性GLP-1后，T2DM患者胰岛素分泌增加，且具有血糖依赖性。血糖高时，胰岛素分泌明显增加，随血糖下降，GLP-l促胰岛素分泌作用逐渐变小，直至消失。提示T2DM的发生与GLP-1分泌缺陷有关。
3 GLP-1作用β细胞机制
3.1 GLP-1促进胰岛素基因转录和表达 GLP-1与β细胞表面GLP-1R结合，使G蛋白α亚基与β、γ亚基分离，α亚基激活腺苷酸环化酶使环化腺苷酸cAMP合成增加，激活蛋白激酶A，使脂肪酸从β细胞释放、胞内pH值下降，胞内脂肪酸氧化，该途径与糖代谢信号协同并通过NFAT胰岛素调节启动子促进胰岛素转录和表达[10]。
3.2 GLP-1促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌 肠促胰岛素中，GLP-1被认为是作用最强的一种。GLP-1促进胰岛素分泌的途径有两个：（1）糖代谢信号和激素信号协同使β细胞膜电导下降，引起K+通道关闭和Ca2+通道开放。GLP-1激活蛋白激酶A改变K+通道特性，K+通道关闭所需ATP由葡萄糖提供，膜去极化使电压依赖Ca2+通道开放，Ca2+内流引起胞内浓度升高，通过增强胰岛素出胞促进胰岛素分泌[11]。（2）GLP-1激活β细胞上敏感神经和葡萄糖感受器发挥作用。两途径都是血糖依赖性的，血糖升高作用加强，血糖下降作用减弱，当血糖<6 mmol/L时，GLP-1促胰岛素分泌作用开始减弱，<3.6 mmol/L时，作用消失。 3.3 GLP-1促进β细胞分化与增殖 Bulotta等[12]发现，GLP-1是胰腺内分泌分化的一个决定因素。GLP-1能促使胰腺導管内皮细胞转化为胰岛素样细胞，给予永久性胰腺上皮细胞（IMPE）GLP-1后能促使胰岛素分泌。体外细胞培养表明，GLP-1能促进β细胞分化与增殖[13]。机制是前体细胞的分化或新生，涉及多基因表达和多种酶信号传导。多基因表达包括C-FOS、C-JUN、JUNB等的表达，多种酶信号传导包括PKC、PI-3激酶等的激活。实验表明，GLP-1可诱导胰腺细胞、小肠表皮细胞及前体细胞分化为β细胞或胰岛素分泌功能的细胞。
3.4 GLP-1抑制β细胞凋亡 对胰岛β细胞凋亡的研究证实，多种促凋亡因素通过启动细胞凋亡的线粒体信号转导通路，引起线粒体损伤，从而诱导细胞凋亡。GLP-1能保护β细胞不受高游离脂肪酸、高浓度葡萄糖自身代谢引起的凋亡。STZ大鼠胰岛细胞、离体人p细胞及胰腺癌细胞的凋亡诱导实验均提示GLP-1减少了胰岛细胞的凋亡[14]。将人胰腺组织置于GLP-1液中培养，Farilla等[15]发现保持了胰岛结构的稳定性；Hui等[16]研究发现，体外培养大鼠胰岛素瘤细胞，予GLP-1处理后未发生细胞凋亡，反而增加了Bcl-2的表达，抑制了caspase-3的活性。目前，GLP-1抑制β细胞凋亡的机制尚未明确，可能是通过PI3K-PKB/Akt和丝裂原活化蛋白激酶家族（MAPK）等信号转导途径。GLP-1降调节促凋亡蛋白和升调节抗凋亡蛋白，改变caspase和Bcl-2活性，最终抑制β细胞凋亡[17]。该机制在GLP-1对人胰岛细胞凋亡的研究中被证实。另一可能机制是GLP-1激活腺苷酸环化酶使胞内cAMP增加，cAMP反应元件结合蛋白（CREB）激活下游抗凋亡信号通路[18]，抑制β细胞凋亡。
3.5 GLP-1抑制胰高血糖素分泌和促进生长抑素分泌 GLP-1抑制胰高血糖素的分泌的具体机制未明。可能通过两种途径：（1）直接作用胰岛α细胞抑制胰高血糖素分泌；（2）作用胰岛δ细胞促进生长抑素分泌，后者作为旁分泌激素间接抑制胰高血糖素[19]。GLP-1抑制胰高血糖素分泌也是血糖依赖性的。研究表明，静脉注射GLP-1能明显促进胰岛素而抑制胰高血糖素的分泌。当血糖降到一定水平后，GLP-1就不再抑制胰高血糖素分泌。GLP-1对生长抑素的刺激作用并非血糖依赖性。
综上所述，GLP-1能保护β细胞而控制血糖，且降低血糖同时不会导致显著低血糖，为其临床应用奠定了基础。但天然GLP-1在体内1～2 min即被二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活而限制了其临床应用[20]。近年，GLP-1类似物（如艾塞那肽）突破了这一局限，因其具有与GLP-1相同的生理功能，可作为治疗T2DM的新药，从而为患者带来了新希望。
参考文献
[1] Bonner W S.Life and death of the pancreatic beta cells[J].Trends in Endocrinology and Metabolism，2000，11（9）：375-378.
[2] Nauck M.Glucgon-like peptide-1 in type 2 diabetes：the β cell and beyond[J].Diabetes Obes Metab，2008，10（Suppl 3）：2-13.
[3] Koning E J，Bonner-Weir S，Rabelink TJ.Preservation of β-cell function by targeting β-cell mass[J].Trends Pharmacol Sci，2008，29（4）：218-227.
[4] Turner R C，Cull C A，Frighi V，et al.Glycemic control with diet，Sulfonylurea，metformin，or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus：progressive requirement for multiple therapies（UKPDS49）UK Prospective Diabetes Study （UKPDS） Group[J].JAMA，1999，281（21）：2005-2012.
[5] La Barre J.Sur les possibilities d’un traitement du diabete Parl incretine[J].Bull Acad R Med Belg，1932，12（8）：620-634.
[6] Perley M J，Kipnis D M.Plasma insulin response to oral and intravenous glucose：studies in normal and diabetic subjects[J].J Clin Invest，1967，46（12）：1954-1962.
[7] Drucker D J.Glucagon-like peptides：regulators of cell proliferation，differentiation，and apoptosis[J].Mol Endocrinol，2003，17（2）：161-171.
[8]宋宇宏，李艳君，王培君，等.GLP-1-IR细胞在人类胃肠道中分布的研究[J].中国局解手术学杂志，2001，10（2）：107-109.
[9] Willms B，Werner J，Holst J J，et al.Gastric emptying，glucose responses，and insulin secretion after a liquid test meal：effects of exogenous glucagon-like peptide-1 （GLP-1）-（7-36） amide in type 2 （noninsulin-dependent）diabetic patients[J]. J Clin Endocrinol Metab，1996，81（1）：327-332. [10] Fehmann H C， Habener J F. Insulinot ropic hormone glucagon-like pept ide-1（ 7-37） stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma βTC-1 cells[J]. Endocrinology，1992，130（1）：159-166.
[11] Sarah J，Marcy L G，Hockerman G H.Cavl.2 and Carl.3 are differentially coupled to glucagon-like peptide-1 potentiation of glucose-stimulated insulin secretion in the pancreatic B-cell line INS-1[J].Pharmacology and Experimental Therapeutics，2009，331：724-732.
[12] Bulotta A，Hui H，Anastasi E，et al.Cultured pancreatic ductal cells undergo cell cycle re-distribution and beta-cell like differen-tiation in response to glucogan-like peptide-1[J].JMol Endocrionl，2002，29（3）：347-360.
[13] Zhou J，Wang X，Pineyro M A，et al.Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon-and insulin-producing cells[J].Diabetes，1999，48（12）：2358-2366.
[14] Bregenholt S，Volund A，Blume N，et al.The long-acting glucagon-like peptide-1 analogue，liraglutide，inhibits beta-cell apoptosis in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，330（2）：577-584.
[15] Farilla L，Hui H，Bertolotto C，et al.Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats[J].Endocrinology，2002，143（11）：4397-4408.
[16] Hui H，Wright C，Perfetti R.Glucagon-like peptide 1 induces differentiation of islet duodenal homeobox-1-positive pancreatic ductal cells into insulin-secreting cells[J].Diabetes，2001，50（4）：785-796.
[17] Wang Y P，Liu L B.Protection of glucagon-like peptide-1 on pancreatic β-cell[J].Int J Endocrinol Metab，2007，27（2）：98-100.
[18] Hui H，Nourparvar A，Zhao X，et al.Glucagon-like peptide-1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5’-adenosine monophosphate-dependent protein-kinase-A and a phosphatidyli-nositol 3-kinase-dependent pathway[J].Endocrinology，2003，144（4）：1444-1455.
[19] Ahren B， Olsson M L，J ansson P A，et al.Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia，sustains insulin levels，and reduces glucagon levels in type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（5）：2078-2084.
[20] Aaboe K，Krarup T，Madsbad S，et al.Diabetes Obes Metab，2008，10（11）：994-1003.
（收稿日期：2013-03-21） （本文編辑：郎威）
【关键词】 GLP-1； β细胞； 2型糖尿病
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。其中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占本病群体的95%，糖尿病人数正在在全球范围内日益剧增。据世界卫生组织统计，预计到21世纪30年代世界糖尿病患病将达到3.34亿。糖尿病并发症多，且有较高的致残致死率，严重威胁着患者的健康和生命。目前，T2DM主要是内科治疗，包括饮食控制、运动、口服降糖药或注射胰岛素。传统治疗是以阶梯治疗方式去控制高血糖。治疗先从控制饮食和运动开始，而后逐渐发展到口服降糖药物单药治疗，若高血糖症状进一步恶化，需要再加用其他口服降糖药物进行联合治疗。最终，随着高血糖症状恶化程度的加重，口服降糖药物治疗以失败而告终，许多糖尿病患者不得不采用胰岛素治疗来维持血糖稳定。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的两个重要发病机制[1]。β细胞功能决定胰岛素抵抗人群血糖水平。胰岛素抵抗患者，如果β细胞分泌能代偿，T2DM就不会发生，反之，则发展成T2DM。研究证实，T2DM存在不同程度的β细胞功能降低及胰岛素分泌减少，影响因素有很多，但主要原因是β细胞数量下降[2]。β细胞数量的减少是导致胰岛功能紊乱的首要原因，也是糖尿病发病主要的病理生理机制之一，当胰岛β细胞量减少到不足以维持正常血糖的阈值时即会出现高血糖症状。故维持胰岛β细胞数量，保证正常的胰岛素分泌，是维持血糖正常的最佳选择[3]。
然而，目前的糖尿病治疗仅是针对高血糖症状，将控制血糖贯穿于疾病治疗的始终，并未针对β细胞功能下降这一病理生理机制进行治疗。因此，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，通过控制饮食、运动和药物治疗均不能长期维持血糖正常[4]。主要原因是2型糖尿病作为一种进展性疾病，以胰岛β细胞功能进行性减退和β细胞量的减少为特征。UKPDS表明，确诊T2DM时近一半的β细胞已明显受损，且细胞功能的恶化会持续存在。因为治疗方式不能有效地控制胰岛β细胞的进行性衰竭，最终T2DM患者只有通过注射胰岛素来控制血糖。
1 GLP-1概述
1.1 GLP-1的发现 20世纪30年代初，La Barre等[5]首先提出“肠促胰岛素”，并设想用于糖尿病的治疗。60年代，Perley等[6]报道口服葡萄糖后对胰岛β细胞胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注射等量葡萄糖后的促进作用，提示一些对胰岛素分泌具有调节作用的物质可能存在于肠道内，即所谓的“肠促胰素效应”（incretin effect）。随着“肠-胰岛轴”的提出，肠促胰素与胰岛之间的联系被进一步确立。研究发现，小肠受到食物刺激时，能分泌多种具有促进胰岛素分泌的激素，即胰岛素多肽。1983年，Drucker等[7]在对胰升糖素原基因进行序列分析时发现了肠促胰岛素GLP-1，它做为一种肠促胰岛素，分泌进入血液循环后可增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。
1.2 GLP-1的分泌 不同的内分泌细胞中胰高血糖素原基因表达产物不同。在胰岛α细胞中表达为具有升高血糖作用的胰高血糖素，而在小肠和结肠黏膜L细胞中，胰高血糖素原基因翻译后的加工产物，经酶解去掉N端的6肽和C端酰胺化后即生成具有高度活性的GLP-1（7-36）。GLP-1是一种肠肽类激素，主要由回肠末端、结肠和直肠黏膜L细胞分泌[8]，受进食、神经内分泌等多种因素调节。L细胞是一种神经内分泌细胞，其密度在各段肠管的分布不同，由近端肠管向远端肠管递增，直肠密度最大，其次是结肠和回肠。黏膜上的L细胞受高浓度的脂質和碳水化合物刺激后促进GLP-1分泌。
1.3 GLP-1受体 GLP-1作为内源性受体激动剂，通过激活胰岛β细胞表面的特异性G蛋白耦联GLP-1受体产生生物学效应。GLP-lR属于G蛋白耦联受体，编码基因包括多个外显子和内含子，在人类它定位于6p21。GLP-lR分布广泛，例如胰、肾、心脏、胃、神经系统等。然而，编码基因在胰岛的表达率最高。
2 GLP-1与2型糖尿病
Willms等[9]报道，静脉输注外源性GLP-1后，T2DM患者胰岛素分泌增加，且具有血糖依赖性。血糖高时，胰岛素分泌明显增加，随血糖下降，GLP-l促胰岛素分泌作用逐渐变小，直至消失。提示T2DM的发生与GLP-1分泌缺陷有关。
3 GLP-1作用β细胞机制
3.1 GLP-1促进胰岛素基因转录和表达 GLP-1与β细胞表面GLP-1R结合，使G蛋白α亚基与β、γ亚基分离，α亚基激活腺苷酸环化酶使环化腺苷酸cAMP合成增加，激活蛋白激酶A，使脂肪酸从β细胞释放、胞内pH值下降，胞内脂肪酸氧化，该途径与糖代谢信号协同并通过NFAT胰岛素调节启动子促进胰岛素转录和表达[10]。
3.2 GLP-1促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌 肠促胰岛素中，GLP-1被认为是作用最强的一种。GLP-1促进胰岛素分泌的途径有两个：（1）糖代谢信号和激素信号协同使β细胞膜电导下降，引起K+通道关闭和Ca2+通道开放。GLP-1激活蛋白激酶A改变K+通道特性，K+通道关闭所需ATP由葡萄糖提供，膜去极化使电压依赖Ca2+通道开放，Ca2+内流引起胞内浓度升高，通过增强胰岛素出胞促进胰岛素分泌[11]。（2）GLP-1激活β细胞上敏感神经和葡萄糖感受器发挥作用。两途径都是血糖依赖性的，血糖升高作用加强，血糖下降作用减弱，当血糖<6 mmol/L时，GLP-1促胰岛素分泌作用开始减弱，<3.6 mmol/L时，作用消失。 3.3 GLP-1促进β细胞分化与增殖 Bulotta等[12]发现，GLP-1是胰腺内分泌分化的一个决定因素。GLP-1能促使胰腺導管内皮细胞转化为胰岛素样细胞，给予永久性胰腺上皮细胞（IMPE）GLP-1后能促使胰岛素分泌。体外细胞培养表明，GLP-1能促进β细胞分化与增殖[13]。机制是前体细胞的分化或新生，涉及多基因表达和多种酶信号传导。多基因表达包括C-FOS、C-JUN、JUNB等的表达，多种酶信号传导包括PKC、PI-3激酶等的激活。实验表明，GLP-1可诱导胰腺细胞、小肠表皮细胞及前体细胞分化为β细胞或胰岛素分泌功能的细胞。
3.4 GLP-1抑制β细胞凋亡 对胰岛β细胞凋亡的研究证实，多种促凋亡因素通过启动细胞凋亡的线粒体信号转导通路，引起线粒体损伤，从而诱导细胞凋亡。GLP-1能保护β细胞不受高游离脂肪酸、高浓度葡萄糖自身代谢引起的凋亡。STZ大鼠胰岛细胞、离体人p细胞及胰腺癌细胞的凋亡诱导实验均提示GLP-1减少了胰岛细胞的凋亡[14]。将人胰腺组织置于GLP-1液中培养，Farilla等[15]发现保持了胰岛结构的稳定性；Hui等[16]研究发现，体外培养大鼠胰岛素瘤细胞，予GLP-1处理后未发生细胞凋亡，反而增加了Bcl-2的表达，抑制了caspase-3的活性。目前，GLP-1抑制β细胞凋亡的机制尚未明确，可能是通过PI3K-PKB/Akt和丝裂原活化蛋白激酶家族（MAPK）等信号转导途径。GLP-1降调节促凋亡蛋白和升调节抗凋亡蛋白，改变caspase和Bcl-2活性，最终抑制β细胞凋亡[17]。该机制在GLP-1对人胰岛细胞凋亡的研究中被证实。另一可能机制是GLP-1激活腺苷酸环化酶使胞内cAMP增加，cAMP反应元件结合蛋白（CREB）激活下游抗凋亡信号通路[18]，抑制β细胞凋亡。
3.5 GLP-1抑制胰高血糖素分泌和促进生长抑素分泌 GLP-1抑制胰高血糖素的分泌的具体机制未明。可能通过两种途径：（1）直接作用胰岛α细胞抑制胰高血糖素分泌；（2）作用胰岛δ细胞促进生长抑素分泌，后者作为旁分泌激素间接抑制胰高血糖素[19]。GLP-1抑制胰高血糖素分泌也是血糖依赖性的。研究表明，静脉注射GLP-1能明显促进胰岛素而抑制胰高血糖素的分泌。当血糖降到一定水平后，GLP-1就不再抑制胰高血糖素分泌。GLP-1对生长抑素的刺激作用并非血糖依赖性。
综上所述，GLP-1能保护β细胞而控制血糖，且降低血糖同时不会导致显著低血糖，为其临床应用奠定了基础。但天然GLP-1在体内1～2 min即被二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活而限制了其临床应用[20]。近年，GLP-1类似物（如艾塞那肽）突破了这一局限，因其具有与GLP-1相同的生理功能，可作为治疗T2DM的新药，从而为患者带来了新希望。
参考文献
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[4] Turner R C，Cull C A，Frighi V，et al.Glycemic control with diet，Sulfonylurea，metformin，or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus：progressive requirement for multiple therapies（UKPDS49）UK Prospective Diabetes Study （UKPDS） Group[J].JAMA，1999，281（21）：2005-2012.
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[8]宋宇宏，李艳君，王培君，等.GLP-1-IR细胞在人类胃肠道中分布的研究[J].中国局解手术学杂志，2001，10（2）：107-109.
[9] Willms B，Werner J，Holst J J，et al.Gastric emptying，glucose responses，and insulin secretion after a liquid test meal：effects of exogenous glucagon-like peptide-1 （GLP-1）-（7-36） amide in type 2 （noninsulin-dependent）diabetic patients[J]. J Clin Endocrinol Metab，1996，81（1）：327-332. [10] Fehmann H C， Habener J F. Insulinot ropic hormone glucagon-like pept ide-1（ 7-37） stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma βTC-1 cells[J]. Endocrinology，1992，130（1）：159-166.
[11] Sarah J，Marcy L G，Hockerman G H.Cavl.2 and Carl.3 are differentially coupled to glucagon-like peptide-1 potentiation of glucose-stimulated insulin secretion in the pancreatic B-cell line INS-1[J].Pharmacology and Experimental Therapeutics，2009，331：724-732.
[12] Bulotta A，Hui H，Anastasi E，et al.Cultured pancreatic ductal cells undergo cell cycle re-distribution and beta-cell like differen-tiation in response to glucogan-like peptide-1[J].JMol Endocrionl，2002，29（3）：347-360.
[13] Zhou J，Wang X，Pineyro M A，et al.Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon-and insulin-producing cells[J].Diabetes，1999，48（12）：2358-2366.
[14] Bregenholt S，Volund A，Blume N，et al.The long-acting glucagon-like peptide-1 analogue，liraglutide，inhibits beta-cell apoptosis in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，330（2）：577-584.
[15] Farilla L，Hui H，Bertolotto C，et al.Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats[J].Endocrinology，2002，143（11）：4397-4408.
[16] Hui H，Wright C，Perfetti R.Glucagon-like peptide 1 induces differentiation of islet duodenal homeobox-1-positive pancreatic ductal cells into insulin-secreting cells[J].Diabetes，2001，50（4）：785-796.
[17] Wang Y P，Liu L B.Protection of glucagon-like peptide-1 on pancreatic β-cell[J].Int J Endocrinol Metab，2007，27（2）：98-100.
[18] Hui H，Nourparvar A，Zhao X，et al.Glucagon-like peptide-1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5’-adenosine monophosphate-dependent protein-kinase-A and a phosphatidyli-nositol 3-kinase-dependent pathway[J].Endocrinology，2003，144（4）：1444-1455.
[19] Ahren B， Olsson M L，J ansson P A，et al.Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia，sustains insulin levels，and reduces glucagon levels in type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（5）：2078-2084.
[20] Aaboe K，Krarup T，Madsbad S，et al.Diabetes Obes Metab，2008，10（11）：994-1003.
（收稿日期：2013-03-21） （本文編辑：郎威）