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【摘要】 目的：探讨辛伐他汀调血脂效果与胆固醇酯转运蛋白（CETP）基因启动子区-629C/A多态性的相关性。方法：采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法检测265例经辛伐他汀调脂治疗的血脂异常患者CETP基因-629C/A多态性位点的基因型频率分布情况，并比较治疗效果与该多态位点基因型之间的关系。结果：本研究对象中的-629C等位基因的频率为55.1%，其中CC、CA、AA基因型患者分别为74例（27.9%）、144例（54.3%）、47例（17.7%）;治疗后，各基因型LDL-C变化量比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中AA和CA基因型LDL-C变化量下降幅度均多于CC型（P<0.05）。结论：辛伐他汀调血脂效果与CETP基因-629C/A多态性有关联。
【关键词】 辛伐他汀; 胆固醇酯转运蛋白基因; 血脂异常; 低密度脂蛋白胆固醇; 多态性
【Abstract】 Objective：To investigate the association between the lipid-regulating effect of Simvastatin with the -629C/A polymorphism in the CETP gene.Method：Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）was used to detect the genotype frequency distribution of the CETP gene-629C/A polymorphism locus in 265 patients with dyslipidemia treated with simvastatin，and the relationship between the therapeutic effect and the genotype of the polymorphism locus was analyzed.Result：The frequency of -629C allele was 55.1%，among them，74 cases（27.9%），144 cases（54.3%）and 47 cases（17.7%）were CC，CA and AA genotypes.After treatment，the changes of LDL-C in different genotypes was compared，the difference was statistically significant（P<0.01），and the changes of LDL-C in AA and CA genotypes decreased more than those of CC genotypes（P<0.05）.Conclusion：The CETP gene -629C/A polymorphism were associated with the lipid-regulating effect of Simvastatin.
【Key words】 Simvastatin; Cholesteryl ester transfer protein gene; Dyslipidemia; LDL-C; Polymorphism
First-author’s address：Zhaoqing Medical College，Zhaoqing 526020，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.005
胆固醇酯转运蛋白（CETP）作为胆固醇逆向转运过程中的关键蛋白因子，其主要功能是介导胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）在高密度脂蛋白（HDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）之间的交换。因此由CETP基因突变引起的血浆CETP活性的降低或丧失，可导致血浆HDL与低密度脂蛋白（LDL）水平的改变[1]。作为胆固醇合成限速酶β-羟β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，辛伐他汀是临床上血脂异常患者常用的调血脂药物之一，但流行病学相关试验已经表明辛伐他汀的调血脂效果有个体差异性[2-3]。作为影响血浆脂蛋白代谢的关键蛋白因子，CETP基因成为影响他汀类药物调脂疗效的敏感性基因之一[4]。近年来有关CETP基因多态与他汀类药物调脂疗效的报道，多集中在CETP基因的内含子和外显子区域的多态位点[5-8]。-629C/A多态是位于CETP基因启动子区的一个功能性多态位点，且该位点与血浆脂蛋白水平相关联[9]。故本研究对-629C/A多态在血脂异常患者中的基因型分布情况进行了筛查，并进一步探讨了-629C/A多态与辛伐他汀调脂疗效的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年1月肇庆医学高等专科学校附属医院265例血脂异常患者为研究对象。纳入标准：所有患者住院前6周内无调脂药物服用史;全部符合药物治疗标准，即TC≥6.22 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L。排除标准：糖尿病、冠心病、肝肾功能不全、近期感染及手术史、肿瘤史者。患者住院后第2天开始辛伐他汀治疗，治疗时间为4周（20 mg/d），对合并高血压患者，用对血糖、血脂等代谢影响较小的钙拮抗剂类药物来降低血压。患者均对本研究知情同意，且已经院伦理委员会审核批准。
1.2 方法 （1）收集血液标本及提取DNA：分别抽取患者治疗前后外周静脉血各5 mL（禁食12 h），并采用基因组DNA小量抽提试剂盒（购自碧云天生物技术有限公司）提取DNA。（2）血脂水平检测：由肇庆医学高等专科学校附属医院检验科对患者血液标本进行血脂水平的检测，主要检测的血脂指标包括：总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。（3）患者CETP基因-629C/A多态的各基因型分布检测。①PCR扩增含-629C/A多态位点的基因片段：引物设计参考文献[9]，并由上海生工生物工程公司（Sangon）合成。上游引物：5’-TTCTTGGCCCCAGCTGTAGG-3’，下游引物：5’-GAAACAGTCCTCTATGTAGACTTTCCTTGATATGCATAAAATACCACTGG-3’。PCR反應体系25 μL：5×PCR Buffer（内含Mg2+）5 μL、DNA Polymerase（由宝生物工程有限公司生产）0.5 μL、2.5 mmol/L dNTP 2 μL、DNA模板1 μL、上下游引物各0.25 μL（初浓度0.3 μmol/L）、以及灭菌水16 μL。聚合酶链反应参数：95 ℃预变性2 min，98 ℃变性10 s，55 ℃退火15 s，72 ℃延伸20 s，35个循环后72 ℃延伸10 min。PCR产物的片段长度为222 bp。②-629C/A多态的PCR-限制性片段长度多态性（RFLP）分析：用限制性内切酶Van91Ⅰ酶切包含-629C/A多态的PCR扩增产物，反应温度37℃，酶切时间为4 h[8]。酶切产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳，电泳时间40 min，分子量参照标准为DL-2000 DNA marker，患者基因型由凝胶成像系统分析电泳结果确定。 1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用F检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料分析 265例患者均为汉族人，其中男143例，女122例;平均年龄（59.61±10.43）岁;身体质量指数（28.53±3.21）kg/m2，高血压87例，吸烟96例。
2.2 治疗前后患者的血脂水平比较 治疗后，患者的TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 等位基因频率与基因型频率分析 在本项研究结果中，-629C/A多态C等位基因频率为55.1%，其中CC基因型患者74例，CA基因型患者144例，AA基因型患者47例，以上三种基因型频率分别为27.9%、54.3%和17.7%。C等位基因频率=（CC基因型例数×2+CA基因型例数）/（总例数×2）。
2.4 辛伐他汀治疗后各血脂水平变化量在-629C/A各基因型患者间的比较 治疗后，各基因型LDL-C变化量比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中AA和CA基因型LDL-C变化量下降幅度均多于CC型（P<0.05）;其余指标变化量比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.5 RFLP结果分析 经Van91Ⅰ酶切含-629C/A多态位点的PCR扩增片段，其酶切产物的电泳结果为：CC基因型为222bp一个条带;CA基因型为三个条带，分别为222、175、47 bp（该片段小，可能跑出凝胶故未能在图显示）;AA基因型为两个条带，分别为175、47 bp（图中未能显示），见图1。
3 讨论
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，降低体内胆固醇的合成，并能促进机体血液内LDL-C、VLDL-C的清除，因此在临床上作为高脂血症患者常用的调脂类药物，但流行病学研究显示，他汀类药物的调脂疗效存在着个体差异性[10-11]。作为影响血浆脂蛋白代谢的关键蛋白，CETP基因的多态性可能与他汀类药物的调脂效果相关联[12-14]。
-629C/A多态是CETP基因中一个功能性多态，且多项研究结果表明，-629C等位基因携带者血浆CETP的活性和浓度，都要比AA基因型个体的明显升高[15-17]。有研究结果显示，-629A等位基因能与核转录因子Sp1/Sp3特异性结合，从而使得-629C/A多态能够影响CETP基因启动子的转录活性，进而影响血浆脂蛋白的水平[18-19]，因此-629C/A多态可能影响辛伐他汀对血脂异常患者的调脂疗效。
本研究对象中的-629C等位基因的频率为55.1%，其中CC、CA、AA三种基因型频率分别为27.9%、54.3%和17.7%;治疗后，各基因型LDL-C变化量比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中AA和CA基因型LDL-C變化量下降幅度均多于CC型（P<0.05）。该结果表明，-629C/A多态与辛伐他汀的调脂疗效有关联，并且提示-629A等位基因携带者对辛伐他汀的调血脂效果要更为敏感。
Gao等[8]研究中，-629CC基因型患者对阿托伐他汀调血脂效果最敏感，即LDL-C水平在-629CC基因型患者下降最明显。这与本研究结论相反，造成这两种结论的差异，可能与受试患者选择不同有关（本研究选择血脂异常为受试患者，而Gao等选择的是冠心病患者），另外一个重要的因素是受试者经他汀类药物治疗的时间也不相同。
综上所述，CETP基因-629C/A多态与辛伐他汀对血脂异常患者的调脂疗效有关联，但本项研究结果也存在一定的局限，例如选择的CETP基因多态位点少，采集样本量的不多，另外缺乏对照组实验等因素，都可能使得本结论存在一定的偏差，故对本项研究结论的解释应充分考虑这些因素。
参考文献
[1] Ference B A，Kastelein J J P，Ginsberg H N，et al.Association of Genetic Variants Related to CETP Inhibitors and Statins With Lipoprotein Levels and Cardiovascular Risk[J].JAMA，2017，318（10）：947-956.
[2] Orkaby A R，Gaziano J M，Djousse L，et al.Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men[J].J Am Geriatr Soc，2017，65（11）：2362-2368.
[3] Chou R，Dana T，Blazina I，et al.Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults：Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force[J].JAMA，2016，316（19）：2008-2024.
[4] Luzum J A，Theusch E，Taylor K D，et al.Individual and Combined Associations of Genetic Variants in CYP3A4，CYP3A5，and SLCO1B1 with Simvastatin and Simvastatin Acid Plasma Concentrations[J].J Cardiovasc Pharmacol，2015，66（1）：80-85 [5] Leusink M，Onland-Moret N C，Asselbergs F W，et al.Cholesteryl ester transfer protein polymorphisms，statin use，and their impact on cholesterol levels and cardiovascular events[J].Clin Pharmacol Ther，2014，95（3）：314-320.
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[8] Gao J，Cong H L，Mao Y M，et al.Influence of CETP gene -629C/A polymorphism on the efficacy of atorvastatin treatment and clinical outcome[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2013，30（5）：553-558.
[9]王贵喜，许海东.胆固醇酯转运蛋白-629C/A基因多态性与脑梗死的关系[J].包头医学院学报，2017，33（3）：89-91.
[10] Oesterle A，Laufs U，Liao J K.Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System[J].Circ Res，2017，120（1）：229-243.
[11] Xie S，Zhou J.Effect of statins and the clinical nursing characteristics in patients with acute myocardial infarction[J].Pak J Pharm Sci，2017，30（5）：1843-1849.
[12] Lin S，Dai R，Rong L.A meta-analytic evaluation of cholesteryl ester transfer protein（CETP）C-629A polymorphism in association with coronary heart disease risk and lipid changes[J].Oncotarget，2016，8（2）：2153-2163.
[13] Devi A，Singh R，Dawar R，et al.Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein（CETP）Gene -629C/A Polymorphism with Angiographically Proven Atherosclerosis[J].Indian J Clin Biochem，2017，32（2）：235-238.
[14]高静，从洪良，毛用敏，等.CETP基因-629C/A多态性对阿托伐他汀钙调脂效应及长期临床预后的影响[J].中华医学遗传学杂志，2013，30（5）：553-558.
[15]高静，丛洪良，毛用敏，等.胆固醇酯转运蛋白基因变异对冠心病患者阿托伐他汀钙调脂效应及预后的影响[J].中华医学杂志，2013，93（28）：2195-2199.
[16]瞿贤和，胡扬，许春艳，等.CETP基因rs708272与肥胖青少年运动调节血脂效果的关联性及分子调控机制[J].武汉体育学院学报，2015，49（1）：84-89.
[17]杨希立，许兆延，张健瑜，等.CETP基因TaqI B多态性与瑞苏伐他汀对糖耐量异常合并冠心病患者疗效的相关性[J].实用医学杂志，2016，32（20）：3416-3418.
[18]李风军，王敏.MTP基因多态性对辛伐他汀治疗T2DM合并脂代谢紊乱患者调脂效果的影响[J].中国药房，2016，27（35）：4897-4899.
[19]孙金燕，朱航.CETP基因多态性与冠心病患者他汀类药物调脂疗效的研究进展[J].医学研究杂志，2014，43（9）：4-6.
（收稿日期：2018-08-16） （本文编辑：董悦）
【关键词】 辛伐他汀; 胆固醇酯转运蛋白基因; 血脂异常; 低密度脂蛋白胆固醇; 多态性
【Abstract】 Objective：To investigate the association between the lipid-regulating effect of Simvastatin with the -629C/A polymorphism in the CETP gene.Method：Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）was used to detect the genotype frequency distribution of the CETP gene-629C/A polymorphism locus in 265 patients with dyslipidemia treated with simvastatin，and the relationship between the therapeutic effect and the genotype of the polymorphism locus was analyzed.Result：The frequency of -629C allele was 55.1%，among them，74 cases（27.9%），144 cases（54.3%）and 47 cases（17.7%）were CC，CA and AA genotypes.After treatment，the changes of LDL-C in different genotypes was compared，the difference was statistically significant（P<0.01），and the changes of LDL-C in AA and CA genotypes decreased more than those of CC genotypes（P<0.05）.Conclusion：The CETP gene -629C/A polymorphism were associated with the lipid-regulating effect of Simvastatin.
【Key words】 Simvastatin; Cholesteryl ester transfer protein gene; Dyslipidemia; LDL-C; Polymorphism
First-author’s address：Zhaoqing Medical College，Zhaoqing 526020，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.005
胆固醇酯转运蛋白（CETP）作为胆固醇逆向转运过程中的关键蛋白因子，其主要功能是介导胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）在高密度脂蛋白（HDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）之间的交换。因此由CETP基因突变引起的血浆CETP活性的降低或丧失，可导致血浆HDL与低密度脂蛋白（LDL）水平的改变[1]。作为胆固醇合成限速酶β-羟β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，辛伐他汀是临床上血脂异常患者常用的调血脂药物之一，但流行病学相关试验已经表明辛伐他汀的调血脂效果有个体差异性[2-3]。作为影响血浆脂蛋白代谢的关键蛋白因子，CETP基因成为影响他汀类药物调脂疗效的敏感性基因之一[4]。近年来有关CETP基因多态与他汀类药物调脂疗效的报道，多集中在CETP基因的内含子和外显子区域的多态位点[5-8]。-629C/A多态是位于CETP基因启动子区的一个功能性多态位点，且该位点与血浆脂蛋白水平相关联[9]。故本研究对-629C/A多态在血脂异常患者中的基因型分布情况进行了筛查，并进一步探讨了-629C/A多态与辛伐他汀调脂疗效的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年1月肇庆医学高等专科学校附属医院265例血脂异常患者为研究对象。纳入标准：所有患者住院前6周内无调脂药物服用史;全部符合药物治疗标准，即TC≥6.22 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L。排除标准：糖尿病、冠心病、肝肾功能不全、近期感染及手术史、肿瘤史者。患者住院后第2天开始辛伐他汀治疗，治疗时间为4周（20 mg/d），对合并高血压患者，用对血糖、血脂等代谢影响较小的钙拮抗剂类药物来降低血压。患者均对本研究知情同意，且已经院伦理委员会审核批准。
1.2 方法 （1）收集血液标本及提取DNA：分别抽取患者治疗前后外周静脉血各5 mL（禁食12 h），并采用基因组DNA小量抽提试剂盒（购自碧云天生物技术有限公司）提取DNA。（2）血脂水平检测：由肇庆医学高等专科学校附属医院检验科对患者血液标本进行血脂水平的检测，主要检测的血脂指标包括：总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。（3）患者CETP基因-629C/A多态的各基因型分布检测。①PCR扩增含-629C/A多态位点的基因片段：引物设计参考文献[9]，并由上海生工生物工程公司（Sangon）合成。上游引物：5’-TTCTTGGCCCCAGCTGTAGG-3’，下游引物：5’-GAAACAGTCCTCTATGTAGACTTTCCTTGATATGCATAAAATACCACTGG-3’。PCR反應体系25 μL：5×PCR Buffer（内含Mg2+）5 μL、DNA Polymerase（由宝生物工程有限公司生产）0.5 μL、2.5 mmol/L dNTP 2 μL、DNA模板1 μL、上下游引物各0.25 μL（初浓度0.3 μmol/L）、以及灭菌水16 μL。聚合酶链反应参数：95 ℃预变性2 min，98 ℃变性10 s，55 ℃退火15 s，72 ℃延伸20 s，35个循环后72 ℃延伸10 min。PCR产物的片段长度为222 bp。②-629C/A多态的PCR-限制性片段长度多态性（RFLP）分析：用限制性内切酶Van91Ⅰ酶切包含-629C/A多态的PCR扩增产物，反应温度37℃，酶切时间为4 h[8]。酶切产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳，电泳时间40 min，分子量参照标准为DL-2000 DNA marker，患者基因型由凝胶成像系统分析电泳结果确定。 1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用F检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料分析 265例患者均为汉族人，其中男143例，女122例;平均年龄（59.61±10.43）岁;身体质量指数（28.53±3.21）kg/m2，高血压87例，吸烟96例。
2.2 治疗前后患者的血脂水平比较 治疗后，患者的TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 等位基因频率与基因型频率分析 在本项研究结果中，-629C/A多态C等位基因频率为55.1%，其中CC基因型患者74例，CA基因型患者144例，AA基因型患者47例，以上三种基因型频率分别为27.9%、54.3%和17.7%。C等位基因频率=（CC基因型例数×2+CA基因型例数）/（总例数×2）。
2.4 辛伐他汀治疗后各血脂水平变化量在-629C/A各基因型患者间的比较 治疗后，各基因型LDL-C变化量比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中AA和CA基因型LDL-C变化量下降幅度均多于CC型（P<0.05）;其余指标变化量比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.5 RFLP结果分析 经Van91Ⅰ酶切含-629C/A多态位点的PCR扩增片段，其酶切产物的电泳结果为：CC基因型为222bp一个条带;CA基因型为三个条带，分别为222、175、47 bp（该片段小，可能跑出凝胶故未能在图显示）;AA基因型为两个条带，分别为175、47 bp（图中未能显示），见图1。
3 讨论
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，降低体内胆固醇的合成，并能促进机体血液内LDL-C、VLDL-C的清除，因此在临床上作为高脂血症患者常用的调脂类药物，但流行病学研究显示，他汀类药物的调脂疗效存在着个体差异性[10-11]。作为影响血浆脂蛋白代谢的关键蛋白，CETP基因的多态性可能与他汀类药物的调脂效果相关联[12-14]。
-629C/A多态是CETP基因中一个功能性多态，且多项研究结果表明，-629C等位基因携带者血浆CETP的活性和浓度，都要比AA基因型个体的明显升高[15-17]。有研究结果显示，-629A等位基因能与核转录因子Sp1/Sp3特异性结合，从而使得-629C/A多态能够影响CETP基因启动子的转录活性，进而影响血浆脂蛋白的水平[18-19]，因此-629C/A多态可能影响辛伐他汀对血脂异常患者的调脂疗效。
本研究对象中的-629C等位基因的频率为55.1%，其中CC、CA、AA三种基因型频率分别为27.9%、54.3%和17.7%;治疗后，各基因型LDL-C变化量比较，差异有统计学意义（P<0.01），其中AA和CA基因型LDL-C變化量下降幅度均多于CC型（P<0.05）。该结果表明，-629C/A多态与辛伐他汀的调脂疗效有关联，并且提示-629A等位基因携带者对辛伐他汀的调血脂效果要更为敏感。
Gao等[8]研究中，-629CC基因型患者对阿托伐他汀调血脂效果最敏感，即LDL-C水平在-629CC基因型患者下降最明显。这与本研究结论相反，造成这两种结论的差异，可能与受试患者选择不同有关（本研究选择血脂异常为受试患者，而Gao等选择的是冠心病患者），另外一个重要的因素是受试者经他汀类药物治疗的时间也不相同。
综上所述，CETP基因-629C/A多态与辛伐他汀对血脂异常患者的调脂疗效有关联，但本项研究结果也存在一定的局限，例如选择的CETP基因多态位点少，采集样本量的不多，另外缺乏对照组实验等因素，都可能使得本结论存在一定的偏差，故对本项研究结论的解释应充分考虑这些因素。
参考文献
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[6] Postmus I，Warren H R，Trompet S，et al.Meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins[J].J Med Genet，2016，53（12）：835-845.
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[8] Gao J，Cong H L，Mao Y M，et al.Influence of CETP gene -629C/A polymorphism on the efficacy of atorvastatin treatment and clinical outcome[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2013，30（5）：553-558.
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（收稿日期：2018-08-16） （本文编辑：董悦）