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关键词 胃癌 腹腔灌注化疗 LFHD
资料与方法
临床资料：胃癌腹腔灌注化疗适应证：①腹膜微小的种植病灶(肿瘤病灶最大径在5mm之内)；②癌性腹水或腹腔冲洗液的病理学检查癌细胞为阳性者；③肿瘤侵及或侵出浆膜层及侵及周围邻近组织者；④有N-2淋巴结转移者；⑤胃癌Ⅳ期姑息性切除术后。2001年2月~2005年12月，我院应用静脉辅助化疗加IPC非随机治疗晚期胃癌术后30例(治疗组)：男18例，女12例；年龄29~75岁，中位年龄54岁；均为胃窦及胃体癌；组织学类型：高分化腺癌5例，中分化腺癌12例，低分化腺癌及未分化腺癌13例：临床分期：Ⅱ期11例，ⅢA期13例，ⅢB期6例。卡氏记分在80％~100％。同期静脉辅助化疗42例作为对照(对照组)：男27例，女15例，均为Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后患者。
分组：治疗组：30例为非随机分组。病人入选条件为：①一般情况好，主要脏器功能正常，可耐受化疗；②癌组织侵及浆膜或穿透浆膜，或病灶与周围脏器粘连，或(和)有腹腔淋巴结转移；③病人均经根治术，并经病理确诊。对照组：随机选择同期Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后病人42例仅给全身静脉化疗作对照。
治疗方法：治疗组(静脉辅助化疗+腹腔灌注化疗)①静脉辅助化疗：术后1个月内给予静脉化疗，LV0.2/次，1~5天，静滴(先用2小时)：5-Fu500mg/m2缓慢静滴，1~5天或静脉泵持续120小时静脉泵入；HCPT8mg/m2，静滴1~5天。②腹腔灌注化疗：左下腹或右下腹壁消毒铺巾，腹穿成功后顺导丝置入单腔多孔静脉导管入腹膜腔内10~15cm，留置固定，先经导管滴入生理盐水500ml后无异常，快速滴入DDP80mg/m2+生理盐水250ml，生理盐水1500~2000ml，灌注液体经恒温箱加热至42℃左右，灌注毕拔管，嘱多变换体位，腹腔灌注DDP同时给予全身水化及利尿1天。以上静脉化疗+腹腔灌注化疗28天为1个疗程，共4~6个疗程。对照组：单纯静脉辅助化疗。19例用LFHD方案：LV0.2/次，静滴，1~5天；5-Fu500mg/m2，1~5天，静滴或静脉泵入；HCPT8mg/m2，静滴，1~5天；DDP25mg/m2，静滴，3~5天或6~8天;28天为1个疗程，完成4~6个疗程。23例病人用FAM方案：5-Fu500mg/m2，1~5天，ADM20mg/m2，1天,8天;MMC8mg/m2，1天;28天为1个疗程，完成4~6个疗程。自术后起两组病人均随访1~3年,部分随访4年，失随访者按复发计算。
疗效评价指标：两组1，2，3，4年无瘤生存率。
不良反应判断标准:参照WHO标准及有无化学性腹膜炎进行评价。
统计学方法：两组间生存率及不良反应差异比较用Kaplan-Meier法，X+2检验及t检验。P<0.05为有统计学意义。
结 果
无瘤生存率：1年无瘤生存率治疗组为21/30例(70.0％)，对照组为15/42例(35.7％)，两组比较差异显著(P<0.05)。2年无瘤生存率治疗组为19/30例(63.3％)，对照组为10/42(23.8％)，两组比较差异显著(P<0.05)。3年无瘤生存率治疗组为17/30例(56.7％)，对照组为9/42例(21.4％)，两组比较有显著差异(P<0.05)。由于部分病人失随访及死于其他疾病，4年无瘤生存率治疗组为11/30例(36.7％)，对照组为9/42例(21.4％)，两组比较无显著差异(P<0.05)。
不良反应：两组不良反应见表。
讨 论
腹腔灌注化疗的优势在于：①由于腹膜-血浆屏障的存在，使灌入腹膜腔的抗癌药物可维持持久的高浓度，且与肿瘤细胞直接接触，杀伤种植转移的癌细胞。腹腔灌入的化疗药物经门脉系统吸收，可提高门静脉内药物浓度，也有利于控制肝内转移肿瘤。②术后腹膜种植转移的癌细胞，分裂增殖速度加快，肿瘤组织增殖比增大，对化疗药物更敏感。③术后早期腹腔内粘连较少，灌注药液总量达2000ml余，使腹膜各部均匀浸泡抗肿瘤药物溶液之中。本研究应用腹腔灌注加全身辅助化疗综合治疗30例进展期胃癌，治疗组1~3年无瘤生存率均较单纯静脉化疗组增高(P<0.05)。研究结果提示：对具有腹膜及肝转移倾向的胃癌病人综合治疗方案中，应早期合并腹腔灌注化疗。
在本研究中腹腔灌注DDP剂量达100~120mg/次(80mg/m2)，经恩丹西酮或枢服宁治疗，Ⅲ~Ⅳ度恶心呕吐的发生率仅26.7％，较单纯静脉化疗组显著降低(73.8％,P<0.05)，Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制发生率也低于单纯静脉化疗组(P<0.05)。腹腔灌注抗肿瘤药物全身不良反应较低，是因为腹腔内药物经腹膜淋巴管和静脉吸收进入门静脉，经首次过肝效应大部分药物被代谢，以非毒性形式进入体循环，较少引起全身中毒症状，使高剂量抗肿瘤药物腹腔灌注治疗成为可能，从而提高了腹腔用药效果。但由于抗肿瘤药物直接作用于腹膜，可导致化学性腹膜炎，腹膜粘连，引起腹痛，腹胀，甚至肠梗阻。本研究腹腔灌注组病人均不同程度发生腹痛腹胀，经对症治疗及休息，均自行消失，无1例发展成为肠梗阻。腹腔灌注所选用的顺铂为中度刺激剂，对腹膜的化学作用较温和，在灌注顺铂的同时灌入2000ml生理盐水，可将化疗药物充分稀释，同时提高抗癌药物与癌细胞的接触度程度，延长作用时间，还同时避免因局部浓度过高而产生化学性腹膜炎，减轻了药物对腹膜的刺激；水分吸收后经肾脏排泄，有利于降低药物的肾浓度，从而减少肾毒性。另外灌注抗肿瘤药物前，先腹腔注入利多卡因和地塞米松，使腹膜神经末梢麻醉，减少腹膜炎症物质渗出，从而降低了腹痛及腹膜粘连的发生。
资料与方法
临床资料：胃癌腹腔灌注化疗适应证：①腹膜微小的种植病灶(肿瘤病灶最大径在5mm之内)；②癌性腹水或腹腔冲洗液的病理学检查癌细胞为阳性者；③肿瘤侵及或侵出浆膜层及侵及周围邻近组织者；④有N-2淋巴结转移者；⑤胃癌Ⅳ期姑息性切除术后。2001年2月~2005年12月，我院应用静脉辅助化疗加IPC非随机治疗晚期胃癌术后30例(治疗组)：男18例，女12例；年龄29~75岁，中位年龄54岁；均为胃窦及胃体癌；组织学类型：高分化腺癌5例，中分化腺癌12例，低分化腺癌及未分化腺癌13例：临床分期：Ⅱ期11例，ⅢA期13例，ⅢB期6例。卡氏记分在80％~100％。同期静脉辅助化疗42例作为对照(对照组)：男27例，女15例，均为Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后患者。
分组：治疗组：30例为非随机分组。病人入选条件为：①一般情况好，主要脏器功能正常，可耐受化疗；②癌组织侵及浆膜或穿透浆膜，或病灶与周围脏器粘连，或(和)有腹腔淋巴结转移；③病人均经根治术，并经病理确诊。对照组：随机选择同期Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后病人42例仅给全身静脉化疗作对照。
治疗方法：治疗组(静脉辅助化疗+腹腔灌注化疗)①静脉辅助化疗：术后1个月内给予静脉化疗，LV0.2/次，1~5天，静滴(先用2小时)：5-Fu500mg/m2缓慢静滴，1~5天或静脉泵持续120小时静脉泵入；HCPT8mg/m2，静滴1~5天。②腹腔灌注化疗：左下腹或右下腹壁消毒铺巾，腹穿成功后顺导丝置入单腔多孔静脉导管入腹膜腔内10~15cm，留置固定，先经导管滴入生理盐水500ml后无异常，快速滴入DDP80mg/m2+生理盐水250ml，生理盐水1500~2000ml，灌注液体经恒温箱加热至42℃左右，灌注毕拔管，嘱多变换体位，腹腔灌注DDP同时给予全身水化及利尿1天。以上静脉化疗+腹腔灌注化疗28天为1个疗程，共4~6个疗程。对照组：单纯静脉辅助化疗。19例用LFHD方案：LV0.2/次，静滴，1~5天；5-Fu500mg/m2，1~5天，静滴或静脉泵入；HCPT8mg/m2，静滴，1~5天；DDP25mg/m2，静滴，3~5天或6~8天;28天为1个疗程，完成4~6个疗程。23例病人用FAM方案：5-Fu500mg/m2，1~5天，ADM20mg/m2，1天,8天;MMC8mg/m2，1天;28天为1个疗程，完成4~6个疗程。自术后起两组病人均随访1~3年,部分随访4年，失随访者按复发计算。
疗效评价指标：两组1，2，3，4年无瘤生存率。
不良反应判断标准:参照WHO标准及有无化学性腹膜炎进行评价。
统计学方法：两组间生存率及不良反应差异比较用Kaplan-Meier法，X+2检验及t检验。P<0.05为有统计学意义。
结 果
无瘤生存率：1年无瘤生存率治疗组为21/30例(70.0％)，对照组为15/42例(35.7％)，两组比较差异显著(P<0.05)。2年无瘤生存率治疗组为19/30例(63.3％)，对照组为10/42(23.8％)，两组比较差异显著(P<0.05)。3年无瘤生存率治疗组为17/30例(56.7％)，对照组为9/42例(21.4％)，两组比较有显著差异(P<0.05)。由于部分病人失随访及死于其他疾病，4年无瘤生存率治疗组为11/30例(36.7％)，对照组为9/42例(21.4％)，两组比较无显著差异(P<0.05)。
不良反应：两组不良反应见表。
讨 论
腹腔灌注化疗的优势在于：①由于腹膜-血浆屏障的存在，使灌入腹膜腔的抗癌药物可维持持久的高浓度，且与肿瘤细胞直接接触，杀伤种植转移的癌细胞。腹腔灌入的化疗药物经门脉系统吸收，可提高门静脉内药物浓度，也有利于控制肝内转移肿瘤。②术后腹膜种植转移的癌细胞，分裂增殖速度加快，肿瘤组织增殖比增大，对化疗药物更敏感。③术后早期腹腔内粘连较少，灌注药液总量达2000ml余，使腹膜各部均匀浸泡抗肿瘤药物溶液之中。本研究应用腹腔灌注加全身辅助化疗综合治疗30例进展期胃癌，治疗组1~3年无瘤生存率均较单纯静脉化疗组增高(P<0.05)。研究结果提示：对具有腹膜及肝转移倾向的胃癌病人综合治疗方案中，应早期合并腹腔灌注化疗。
在本研究中腹腔灌注DDP剂量达100~120mg/次(80mg/m2)，经恩丹西酮或枢服宁治疗，Ⅲ~Ⅳ度恶心呕吐的发生率仅26.7％，较单纯静脉化疗组显著降低(73.8％,P<0.05)，Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制发生率也低于单纯静脉化疗组(P<0.05)。腹腔灌注抗肿瘤药物全身不良反应较低，是因为腹腔内药物经腹膜淋巴管和静脉吸收进入门静脉，经首次过肝效应大部分药物被代谢，以非毒性形式进入体循环，较少引起全身中毒症状，使高剂量抗肿瘤药物腹腔灌注治疗成为可能，从而提高了腹腔用药效果。但由于抗肿瘤药物直接作用于腹膜，可导致化学性腹膜炎，腹膜粘连，引起腹痛，腹胀，甚至肠梗阻。本研究腹腔灌注组病人均不同程度发生腹痛腹胀，经对症治疗及休息，均自行消失，无1例发展成为肠梗阻。腹腔灌注所选用的顺铂为中度刺激剂，对腹膜的化学作用较温和，在灌注顺铂的同时灌入2000ml生理盐水，可将化疗药物充分稀释，同时提高抗癌药物与癌细胞的接触度程度，延长作用时间，还同时避免因局部浓度过高而产生化学性腹膜炎，减轻了药物对腹膜的刺激；水分吸收后经肾脏排泄，有利于降低药物的肾浓度，从而减少肾毒性。另外灌注抗肿瘤药物前，先腹腔注入利多卡因和地塞米松，使腹膜神经末梢麻醉，减少腹膜炎症物质渗出，从而降低了腹痛及腹膜粘连的发生。