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【中图分类号】R972【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）2
激肽释放酶-激肽系统（KKS）包括激肽释放酶（KLK）、激肽原、激肽（缓激肽、胰激肽）、激肽受体（B1、B2受体）及激肽酶，其中激肽释放酶、激肽为KKS的核心成分，与心脏病、高血压、脑损伤、肾病、炎症反应、癌症等疾病有着密切关系[1]。
激肽釋放酶-激肽系统参与多种生物学效应，下面就已研究领域进行展开。
一、神经系统
1.缺血性脑损伤
在神经元及神经胶质组织中，B2受体的活化可引起氧自由基、一氧化氮、前列腺素等炎症介质释放，引起颅内小动脉的扩张、脑血管自我调节失衡、内皮细胞损伤及脑血管通透性的增加，最终导致神经元的损伤及细胞死亡。
Antonio 等实验，证实缓激肽表现出的对抗NMDA诱导的兴奋性毒性保护作用可被B1受体激动剂所逆转。在短暂性大脑中动脉梗阻后应用B1受体阻滞剂可抢救缺血脑组织，减小实验小鼠脑梗死及脑水肿程度[2]。
2.脱髓鞘
激肽释放酶KLK6在CNS损伤及MS引起的脱髓鞘过程表达水平上调，抑制剂在实验性变态反应性脑脊髓炎模型中可延迟炎症性脱髓鞘反应的出现并减轻严重程度，提示活化的KLK6在维持髓鞘稳定及中枢神经系统功能有重要作用。在多发性硬化患者体内，KLK1在血清中的增高与扩充致残量表分值成正相关，KLK6与未来复发缓解性EDSS加重有关[3]。
二、心血管系统
1.高血压
SHR小鼠高血压早期及稳定期表现出的收缩反应高敏性与B2受体在各种心血管调节中枢的结合位点提高有关。激肽酶II抑制剂表现出的升压作用与B1拮抗剂、反义脱氧核苷酸所表现出降血压作用结合，提示激肽及其相关代谢产物导致异常敏感的中枢性调节[4]。在盐敏感大鼠体内腺病毒转导人组织型激肽释放酶基因可改善盐敏感血压的升高。
2.心肌损伤
病理条件下B2受体可介导多种心血管疾病的保护及治疗作用。有研究发现在慢性心衰患者动脉B1受体表达常升高，为研究KKS对心肌保护作用及机制。激肽释放酶在ACEI治疗的慢性心衰患者中可增加基本血流量，对抗缺血作用、减轻缺血期间能量衰竭。
3.血管舒缩及再生
近期已有关于KKS在缺血条件下修复机制的研究提示激肽可能具有对血管功能的广谱调节作用，如扩张血管、血浆外渗及内皮细胞增生等。所有KKS重要的组成部分在脉管系统均有表达，并参与血管重建。慢性外周血管功能不全患者在外科血管重建后，组织型激肽释放酶水平恢复正常，提示在慢性缺血情况下组织型激肽释放酶的增加起代偿性作用[5]。
早期有研究证实TK在体内外试验中可促进Akt活性，并且Akt可能作为早期EPC血管再生活性重要的信号传导通路[6]。
三、肾脏
组织激肽释放酶及激肽可抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡，减少血尿素氮、肌酐水平及肾小管损伤等作用对肾脏损伤起保护作用。激肽也可通过血管扩张及增加其他促炎症因子释放来促进免疫复合物的沉积，激肽释放酶可能在疾病的稳定期有保护肾脏的作用[7]。
Makoto Hagiwara将携带有激肽基因的骨髓间充质干细胞（TK-MSCs）移植在肾小球缺血再灌注（I/R）模型动物体内，可合成重组组织激肽释放酶，显著减少肾脏细胞凋亡、抑制中性粒细胞及单核粒细胞浸润、过氧化酶活性、超氧化物生成及p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化反应[8][9]。
四、肿瘤
血管内皮细胞可通过BK信号级联放大效应，显著增加神经胶质细胞的转移及侵犯。并且BK有化学趋化作用，引导胶质细胞向血管移动。B2受体抑制剂或B2受体基因敲除均可以降低上述细胞在血管的数量。B2受体抑制剂可能治疗神经胶质瘤进展的药物[7]。
五、其他
血管神经性水肿AE：激肽系统和凝血系统在血管渗漏中有诱导作用。补体系统和激肽系统参与遗传、获得性神经性水肿、血管炎等。KLK家族剂量反应通过XII因子与受损伤组织结合，变构为活化的XII因子。活化的XII因子可将前激肽释放酶转化为血浆激肽释放酶，两者通过正反馈途径相互促进。血浆激肽释放酶分解高分子量激肽原形成缓激肽。缓激肽与B2受体结合可引起血管扩张、增加内皮通透性，引起急性典型的血管神经性水肿的症状[16]。
六、总结
本文简要概述了激肽释放酶-激肽系统的研究进展，KKS在机体多个系统均有表达，参与多种生物学效应及病理学过程，作用机制及范围仍未完全明确，但其对疾病诊断、治疗的价值已被广泛肯定，在未来的研究中仍需进一步完善相关机制，为临床治疗提供新方案。
参考文献
[1].Ya-Yu Wang，Shih-YiLin，Yu-Han Chuang，etal. Activation of hepatic inflammatory pathways by catecholamines is associated with hepatic insulin resistance in male ischemic stroke rats.[J].Endocrinology.2014，1（17）：en20131593.[Epub ahead of print].
[2]. UCLA Stroke Investigators， for the UCLA Stroke InvestigatorsBruno A， Liebeskind D， Hao Q， Raychev R.Diabetes mellitus， acute hyperglycemia， and ischemic stroke.[J].Curr Treat Opt Neurol.2010，12（6）：492-503. [3]. Kavanagh BP， McCowen KC. Glycemic control in the ICU.[J].N Engl J Med.2010，363（26）：2540-2546.
[4]. Offner H， Subramanian S， Parker SM， Afentoulis ME， Vandenbark AA，Hurn PD. Experimental stroke induces massive， rapid activation of the peripheral immune system. [J].J Cereb Blood Flow Metab 2006，26：654-665.
[5]. Ottani A， Giuliani D， Mioni C， Galantucci M， Minutoli L， Bitto A，Altavilla D， Zaffe D， Botticelli AR， Squadrito F， Guarini S. Vagus nerve mediates the protective effects of melanocortins against cerebral and systemic damage after ischemic stroke.[J].J Cereb Blood Flow Metab.2009，29：512-523.
[6].Monnier L， Mas E， Ginet C， et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.[J].JAMA，2006，295：1681-1687.
[7].Liao J，Lei M，Chen X，el a1.Effect of intermittent high glucose on synthesis ot nitric oxide in human umbilical vein endotheliaI cells and its mechanism [J].Zhong Nan Da Xae XHe Ban Yi Xue Ban，2010，35：295-300.
[8].Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，el a1.Intermittent high glucose enhances ICAM-1.VCAM.1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells ifl culture：the distinct ro]e of protein kinase Candmitochondrial super oxide production.[J].Atherosclerosis，2005，183：259-267.
[9].Wang YY， Lin S Y， Chuang Y H， etal. Adipose proinflammatory cytokine expression through sympathetic system is associated with hyperglycemia and insulin resistance in a rat ischemic stroke model.[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.2011，300：E155-E163.
激肽释放酶-激肽系统（KKS）包括激肽释放酶（KLK）、激肽原、激肽（缓激肽、胰激肽）、激肽受体（B1、B2受体）及激肽酶，其中激肽释放酶、激肽为KKS的核心成分，与心脏病、高血压、脑损伤、肾病、炎症反应、癌症等疾病有着密切关系[1]。
激肽釋放酶-激肽系统参与多种生物学效应，下面就已研究领域进行展开。
一、神经系统
1.缺血性脑损伤
在神经元及神经胶质组织中，B2受体的活化可引起氧自由基、一氧化氮、前列腺素等炎症介质释放，引起颅内小动脉的扩张、脑血管自我调节失衡、内皮细胞损伤及脑血管通透性的增加，最终导致神经元的损伤及细胞死亡。
Antonio 等实验，证实缓激肽表现出的对抗NMDA诱导的兴奋性毒性保护作用可被B1受体激动剂所逆转。在短暂性大脑中动脉梗阻后应用B1受体阻滞剂可抢救缺血脑组织，减小实验小鼠脑梗死及脑水肿程度[2]。
2.脱髓鞘
激肽释放酶KLK6在CNS损伤及MS引起的脱髓鞘过程表达水平上调，抑制剂在实验性变态反应性脑脊髓炎模型中可延迟炎症性脱髓鞘反应的出现并减轻严重程度，提示活化的KLK6在维持髓鞘稳定及中枢神经系统功能有重要作用。在多发性硬化患者体内，KLK1在血清中的增高与扩充致残量表分值成正相关，KLK6与未来复发缓解性EDSS加重有关[3]。
二、心血管系统
1.高血压
SHR小鼠高血压早期及稳定期表现出的收缩反应高敏性与B2受体在各种心血管调节中枢的结合位点提高有关。激肽酶II抑制剂表现出的升压作用与B1拮抗剂、反义脱氧核苷酸所表现出降血压作用结合，提示激肽及其相关代谢产物导致异常敏感的中枢性调节[4]。在盐敏感大鼠体内腺病毒转导人组织型激肽释放酶基因可改善盐敏感血压的升高。
2.心肌损伤
病理条件下B2受体可介导多种心血管疾病的保护及治疗作用。有研究发现在慢性心衰患者动脉B1受体表达常升高，为研究KKS对心肌保护作用及机制。激肽释放酶在ACEI治疗的慢性心衰患者中可增加基本血流量，对抗缺血作用、减轻缺血期间能量衰竭。
3.血管舒缩及再生
近期已有关于KKS在缺血条件下修复机制的研究提示激肽可能具有对血管功能的广谱调节作用，如扩张血管、血浆外渗及内皮细胞增生等。所有KKS重要的组成部分在脉管系统均有表达，并参与血管重建。慢性外周血管功能不全患者在外科血管重建后，组织型激肽释放酶水平恢复正常，提示在慢性缺血情况下组织型激肽释放酶的增加起代偿性作用[5]。
早期有研究证实TK在体内外试验中可促进Akt活性，并且Akt可能作为早期EPC血管再生活性重要的信号传导通路[6]。
三、肾脏
组织激肽释放酶及激肽可抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡，减少血尿素氮、肌酐水平及肾小管损伤等作用对肾脏损伤起保护作用。激肽也可通过血管扩张及增加其他促炎症因子释放来促进免疫复合物的沉积，激肽释放酶可能在疾病的稳定期有保护肾脏的作用[7]。
Makoto Hagiwara将携带有激肽基因的骨髓间充质干细胞（TK-MSCs）移植在肾小球缺血再灌注（I/R）模型动物体内，可合成重组组织激肽释放酶，显著减少肾脏细胞凋亡、抑制中性粒细胞及单核粒细胞浸润、过氧化酶活性、超氧化物生成及p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化反应[8][9]。
四、肿瘤
血管内皮细胞可通过BK信号级联放大效应，显著增加神经胶质细胞的转移及侵犯。并且BK有化学趋化作用，引导胶质细胞向血管移动。B2受体抑制剂或B2受体基因敲除均可以降低上述细胞在血管的数量。B2受体抑制剂可能治疗神经胶质瘤进展的药物[7]。
五、其他
血管神经性水肿AE：激肽系统和凝血系统在血管渗漏中有诱导作用。补体系统和激肽系统参与遗传、获得性神经性水肿、血管炎等。KLK家族剂量反应通过XII因子与受损伤组织结合，变构为活化的XII因子。活化的XII因子可将前激肽释放酶转化为血浆激肽释放酶，两者通过正反馈途径相互促进。血浆激肽释放酶分解高分子量激肽原形成缓激肽。缓激肽与B2受体结合可引起血管扩张、增加内皮通透性，引起急性典型的血管神经性水肿的症状[16]。
六、总结
本文简要概述了激肽释放酶-激肽系统的研究进展，KKS在机体多个系统均有表达，参与多种生物学效应及病理学过程，作用机制及范围仍未完全明确，但其对疾病诊断、治疗的价值已被广泛肯定，在未来的研究中仍需进一步完善相关机制，为临床治疗提供新方案。
参考文献
[1].Ya-Yu Wang，Shih-YiLin，Yu-Han Chuang，etal. Activation of hepatic inflammatory pathways by catecholamines is associated with hepatic insulin resistance in male ischemic stroke rats.[J].Endocrinology.2014，1（17）：en20131593.[Epub ahead of print].
[2]. UCLA Stroke Investigators， for the UCLA Stroke InvestigatorsBruno A， Liebeskind D， Hao Q， Raychev R.Diabetes mellitus， acute hyperglycemia， and ischemic stroke.[J].Curr Treat Opt Neurol.2010，12（6）：492-503. [3]. Kavanagh BP， McCowen KC. Glycemic control in the ICU.[J].N Engl J Med.2010，363（26）：2540-2546.
[4]. Offner H， Subramanian S， Parker SM， Afentoulis ME， Vandenbark AA，Hurn PD. Experimental stroke induces massive， rapid activation of the peripheral immune system. [J].J Cereb Blood Flow Metab 2006，26：654-665.
[5]. Ottani A， Giuliani D， Mioni C， Galantucci M， Minutoli L， Bitto A，Altavilla D， Zaffe D， Botticelli AR， Squadrito F， Guarini S. Vagus nerve mediates the protective effects of melanocortins against cerebral and systemic damage after ischemic stroke.[J].J Cereb Blood Flow Metab.2009，29：512-523.
[6].Monnier L， Mas E， Ginet C， et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.[J].JAMA，2006，295：1681-1687.
[7].Liao J，Lei M，Chen X，el a1.Effect of intermittent high glucose on synthesis ot nitric oxide in human umbilical vein endotheliaI cells and its mechanism [J].Zhong Nan Da Xae XHe Ban Yi Xue Ban，2010，35：295-300.
[8].Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，el a1.Intermittent high glucose enhances ICAM-1.VCAM.1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells ifl culture：the distinct ro]e of protein kinase Candmitochondrial super oxide production.[J].Atherosclerosis，2005，183：259-267.
[9].Wang YY， Lin S Y， Chuang Y H， etal. Adipose proinflammatory cytokine expression through sympathetic system is associated with hyperglycemia and insulin resistance in a rat ischemic stroke model.[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.2011，300：E155-E163.