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摘要：临床上阿片类药物广泛用于围术期镇痛，但不同的患者围术期对疼痛的感知和对阿片类镇痛药物的消耗各不相同，基因多态性是造成这种个体差异最重要的因素之一。μ阿片受体编码基因1（OPRM1）编码的μ受体是阿片类药物的主要靶点，阿片类药物消耗量的个体差异与OPRM1 A118G密切相关。文章从OPRM1 A118G基因多态性、OPRM1 A118G基因对围术期不同种类阿片类药物消耗量的影响以及可能机制等三个方面进行综述，可为临床用药提供参考。
关键词：OPRM1 A118G;基因多态性;阿片类药物
【中图分类号】Q343.1+2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-005-01
阿片类药物在围术期镇痛中具有不可或缺的地位，但在临床实践中发现个体对阿片类药物治疗的效果千差万别，导致大部分人使用不恰当的剂量或滥用阿片类药物，经历难以忍受不良反应。那么，影响阿片类药物镇痛效应出现个体化差异的因素有很多，除了我们所熟知的患者的年龄、BMI、脏器功能、疾病严重程度和手术类型等，遗传因素也在其中也扮演了十分重要的角色。μ受体是人群中阿片类药物的主要靶点，A118G突变是其常见的多态性变异，μ阿片受体单核苷酸多态性（SNP）[OPRM1 118A>G（rs1799971）]改变了患者围术期对阿片类药物的镇痛反应。因此，了解相关内容将为更好地为优化围术期阿片类药物的使用和加速患者的康复提供新思路，并且大大减少寻找合适药物剂量的尝试与错误。现就从OPRM1 A118G基因多态性、OPRM1 A118G基因对围术期不同种类阿片类药物消耗量的影响以及可能机制等三方面展开综述。
1.OPRM1 A118G基因多态性
μ阿片类受体是内源性和临床使用的阿片类药物（如吗啡）的主要靶点，编码该受体的OPRM1有一个功能显著且常见的突变位点，称为A118G （rs1799971）。其单核苷酸多态性（SNP）导致外显子1区域118位点的腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）发生替换。进而导致u阿片受体第40位的天冬酰胺和天冬氨酸发生交换，。此突变导致大脑中阿片受体与阿片类镇痛药物结合的潜能改变，影响患者对阿片类镇痛药的需求[1-2]。OPRM1 A118G基因可根据突变类型分为野生纯合子（AA）型、野生杂合子（AG）型及基因突变纯合子（GG）型三种基因型。
OPRM1 A118G多态性具有显著的种族差异性。Hwang[3]等的一项共纳入4607例患者的Meta 分析结果提示亚洲人群OPRM1基因 A→G 突变的发生率要高于高加索人群。Yu[4]的关于OPRM1 A118G多态性影响阿片类在癌症患者镇痛作用Meta分析，共纳入12项研究，2118名患者。研究结果中发现，亚洲人群中G等位基因携带者的患病率显著高于白种人。
A118G多态性分布在我国也存在显著差异。Cajanus[5]等人的研究结果显示我国浙南地区女性OPRM1A118G基因多态性的突变频率为36.50%。张双全[6]检测了49名广东女性三种基因型GG、AG、AA的占比分别为16.3%、47%、36.7%。刘广林[7]等人进行回顾性分析，发现我国西北部地区的汉族手术患者AG型的占比为42.11%，GG型的占比為12.14%。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究中报道，维吾尔族人群中G等位基因频率为31.7%，汉族人群中G等位基因频率为27.4%，A118G基因多态性在两民族人群之间的分布具有较大的差异。
这些差异可能是由于各民族在环境、文化、气候、遗传因素以及饮食习惯方面形成了独立的特征，导致不同民族群体对药物的代谢过程产生差异。
2. OPRM1 A118G基因对围术期不同种类阿片类药物消耗量的影响
2.1 OPRM1 A118G基因对围术期吗啡消耗量的影响
吗啡是国内外围术期常用的一种阿片类镇痛药，但不同个体间对吗啡消耗量有较大差异。Chou等人[9]的研究共纳入111名接受膝关节置换术的患者，发现A等位基因频率为75.5%（女性77.5%，男性69.6%），G等位基因频率为24.5%（女性22.5%，男性30.4%）。OPRM1纯合子GG基因型的女性患者术后吗啡消耗量高于AA和AG基因型患者。但在三种基因型的男性患者中，术后吗啡消耗量没有显著差异，提示OPRM1的G118G多态性对术后镇痛吗啡消耗量的影响可能与性别有关。Chidambaran 等人[10]的一项前瞻性研究，共纳入88名择期行脊柱融合术的青少年。结果显示G等位基因的携带者比AA基因型患者对的吗啡需求更高并且GG基因型患者在术后24小时需要更多吗啡，但在术后第48h没有太大差异。可能是由于患者术后24h经历的高强度疼痛，能观察到不同基因型组吗啡消耗量的差异，也可能是因为GG基因型患者出现急性吗啡耐受性。这个结果也证实了由于G等位基因的存在而影响吗啡镇痛作用。张雪[11]的一项Meta分析结论显示，G等位基因携带者均需要较高剂量的吗啡，白种人群吗啡需求量均高于亚洲人群。
与大部分研究结果不同的是，Aubrun等人[12]的研究共有404例患者完成最终分析，结果显示OPRM1与术后吗啡需用量之间没有主要关系。
2.2 OPRM1 A118G基因对围术期舒芬太尼消耗量的影响
舒芬太尼的镇痛效果极好，但不同患者的使用量仍然有显著差异。承华薇等人[13]的研究纳入择期行全胃切除术的患者共计70例。结果显示AA型患者术后24h所需镇舒芬太尼剂量较高。 徐桂萍等人[14]的研究选择全身麻醉下行择期后路腰椎减压术患者147例，术后均采用舒芬太尼静脉自控镇痛， GG型、GA型舒芬太尼总用量在术后48 h内均高于AA型，差异均有统计学意义。刘玉明等人[15]的研究纳入50例在全麻下行肝癌手术患者，结果提示与AA基因的患者24h、48h的舒芬太尼使用量相比，AG、GG基因型患者均明显增加。陈思等人[16]的研究选择全麻下行喉癌根治术患者120例，结果发现GG组术后24h、48h舒芬太尼消耗量高于AG组和AA组，AG组和AA组之间差异无统计学意义。 与上述研究结果不同的是，Pu等人[17]的研究共纳入全麻下行腹腔镜胃肠肿瘤根治术的患者59例，结果发现舒芬太尼组的三种基因型患者舒芬太尼的使用量无统计学意义。Xu等人[18]将180例择期行剖宫产的妇女纳入研究，均术后采用舒芬太尼和罗哌卡因硬膜外自控镇痛，结果提示患者对于镇痛药物的需求无显著差异。
2.3 OPRM1 A118G基因对围术期芬太尼消耗量的影响
目前有部分研究表明围术期使用芬太尼的疗效差异与OPRM1 A11G也存在密切联系。Chen等[19]的Meta分析中发现，在硬膜外麻醉痛分娩中，携带G等位基因的患者芬太尼的消耗量更高。但唐永忠等[20]纳入了115例择期行胃癌根治术的患者， 结果发现术后芬太尼的消耗量在三种基因型中无显著差异。
2.4OPRM1 A118G基因对围术期瑞芬太尼消耗量的影响
Ghanem [21]等人的研究发现，相比于AA型患者，AG 型患者在术中瑞芬太尼的消耗量明顯更高。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究结果显示瑞芬太尼的消耗量在GG组人群消耗量更多，并且汉族人群瑞芬太尼的消耗量要高于维吾尔族人群。胡玉皎等人[22]的研究纳入5249例胃肠手术患者，结果发现54例OPRM1 AA/AG，CYP3A4*1G TT，ABCB1 TT基因型患者应减低瑞芬太尼麻醉诱导及术中维持中剂量， 118例OPRM1 GG，CYP3A4*1G CC和ABCB1 CC基因型患者应适当提高术中瑞芬太尼麻醉维持剂量;以上结果提示不同患者应根据其基因型合理使用瑞芬太尼。
2.5OPRM1 A118G基因对围术期氢吗啡酮消耗量的影响
倪欣等人[23]纳入120例择期行单侧锁骨骨折切开复位内固定术的患者，研究结果显示三组之间术后氢吗啡酮棕使用量无显著差异。
3. OPRM1 A118G基因对阿片类药物消耗量的影响的可能机制
A118G的突变导致μ阿片受体消除了一个n-糖基化位点，使n-糖基化位点的数量从5个减少到4.7个。n-糖基化在蛋白质折叠、稳定性、定位和转运中非常重要，n-糖基化位点的消除可能会影响配体-受体结合的过程。这可能是导致患者围术期疼痛敏感性的改变和对阿片类药物需求不同的潜在机制[24]。Khalil等人[25]的横断面研究采用153例术后患者的临床资料，发现OPRM1与儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的相互作用可能导致术后疼痛和阿片类药物消耗的变化。但阿片类药物反应的个体化差异背后的真正机制尚不清楚，需要进一步的研究来探索这个问题。
另外，Yu[4]的亚组分析对有部分研究得出的“A118G多态性影响癌痛患者对不同阿片类药物的需求，但不影响吗啡的需求”这一结论作出解释。造成这种差异的原因可能是因为吗啡与3种阿片类受体μ， K和δ结合。OPRM1中的一种突变只影响μ受体，k和δ阿片受体对OPRM1中A118G变异引起的功能丧失具有潜在的代偿作用，可能不会显著影响吗啡镇痛效果。
4.小结
A118G多态性有助于早期判断个体对于不同阿片类药物的镇痛效果，通过适当管理个别阿片类药物的镇痛，可进一步实现个体化、精准化的疼痛治疗。 以上研究对于显示携带G等位基因是否会增加患者围术期对阿片类药物的消耗量，结果尚无定论，仍需多基因、多位点、多民族、多中心的大规模研究进一步支持。
参考文献：
[1] Wei SY， Chen LF， Lin MW，et al. The OPRM1 A118G polymorphism modulates the descending pain modulatory system for individual pain experience in young women with primary dysmenorrhea. Sci Rep. 2017 Jan 6;7：39906.
[2]杨菁，吴琼，王茜. 亚洲人群OPRM1基因多态性（rs1799971）和术后阿片类药物使用剂量关系的Meta分析[C]. //2015年福建省医院药学学术年会论文集. 2015：1-10.
[3]Hwang IC， Park JY， Myung SK，et al. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement： a systematic review and meta-analysis[J]. Anesthesiology. 2014 Oct;121（4）：825-34.
[4]Yu Z， Wen L， Shen X，et al. Effects of the OPRM1 A118G Polymorphism （rs1799971） on Opioid Analgesia in Cancer Pain： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Clin J Pain. 2019 Jan;35（1）：77-86.
[5]Cajanus K， Kaunisto MA， Tallgren M， et al， Kalso E. How much oxycodone is needed for adequate analgesia after breast cancer surgery： effect of the OPRM1 118A>G polymorphism[J]. J Pain. 2014 Dec;15（12）：1248-56.
[6]张双全，王刚，李少英，等. 广东女性人群μ受体基因118A→G突变对吗啡镇痛效果的影响[J]. 实用医学杂志，2012，28（22）：3743-3745.
关键词：OPRM1 A118G;基因多态性;阿片类药物
【中图分类号】Q343.1+2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-005-01
阿片类药物在围术期镇痛中具有不可或缺的地位，但在临床实践中发现个体对阿片类药物治疗的效果千差万别，导致大部分人使用不恰当的剂量或滥用阿片类药物，经历难以忍受不良反应。那么，影响阿片类药物镇痛效应出现个体化差异的因素有很多，除了我们所熟知的患者的年龄、BMI、脏器功能、疾病严重程度和手术类型等，遗传因素也在其中也扮演了十分重要的角色。μ受体是人群中阿片类药物的主要靶点，A118G突变是其常见的多态性变异，μ阿片受体单核苷酸多态性（SNP）[OPRM1 118A>G（rs1799971）]改变了患者围术期对阿片类药物的镇痛反应。因此，了解相关内容将为更好地为优化围术期阿片类药物的使用和加速患者的康复提供新思路，并且大大减少寻找合适药物剂量的尝试与错误。现就从OPRM1 A118G基因多态性、OPRM1 A118G基因对围术期不同种类阿片类药物消耗量的影响以及可能机制等三方面展开综述。
1.OPRM1 A118G基因多态性
μ阿片类受体是内源性和临床使用的阿片类药物（如吗啡）的主要靶点，编码该受体的OPRM1有一个功能显著且常见的突变位点，称为A118G （rs1799971）。其单核苷酸多态性（SNP）导致外显子1区域118位点的腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）发生替换。进而导致u阿片受体第40位的天冬酰胺和天冬氨酸发生交换，。此突变导致大脑中阿片受体与阿片类镇痛药物结合的潜能改变，影响患者对阿片类镇痛药的需求[1-2]。OPRM1 A118G基因可根据突变类型分为野生纯合子（AA）型、野生杂合子（AG）型及基因突变纯合子（GG）型三种基因型。
OPRM1 A118G多态性具有显著的种族差异性。Hwang[3]等的一项共纳入4607例患者的Meta 分析结果提示亚洲人群OPRM1基因 A→G 突变的发生率要高于高加索人群。Yu[4]的关于OPRM1 A118G多态性影响阿片类在癌症患者镇痛作用Meta分析，共纳入12项研究，2118名患者。研究结果中发现，亚洲人群中G等位基因携带者的患病率显著高于白种人。
A118G多态性分布在我国也存在显著差异。Cajanus[5]等人的研究结果显示我国浙南地区女性OPRM1A118G基因多态性的突变频率为36.50%。张双全[6]检测了49名广东女性三种基因型GG、AG、AA的占比分别为16.3%、47%、36.7%。刘广林[7]等人进行回顾性分析，发现我国西北部地区的汉族手术患者AG型的占比为42.11%，GG型的占比為12.14%。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究中报道，维吾尔族人群中G等位基因频率为31.7%，汉族人群中G等位基因频率为27.4%，A118G基因多态性在两民族人群之间的分布具有较大的差异。
这些差异可能是由于各民族在环境、文化、气候、遗传因素以及饮食习惯方面形成了独立的特征，导致不同民族群体对药物的代谢过程产生差异。
2. OPRM1 A118G基因对围术期不同种类阿片类药物消耗量的影响
2.1 OPRM1 A118G基因对围术期吗啡消耗量的影响
吗啡是国内外围术期常用的一种阿片类镇痛药，但不同个体间对吗啡消耗量有较大差异。Chou等人[9]的研究共纳入111名接受膝关节置换术的患者，发现A等位基因频率为75.5%（女性77.5%，男性69.6%），G等位基因频率为24.5%（女性22.5%，男性30.4%）。OPRM1纯合子GG基因型的女性患者术后吗啡消耗量高于AA和AG基因型患者。但在三种基因型的男性患者中，术后吗啡消耗量没有显著差异，提示OPRM1的G118G多态性对术后镇痛吗啡消耗量的影响可能与性别有关。Chidambaran 等人[10]的一项前瞻性研究，共纳入88名择期行脊柱融合术的青少年。结果显示G等位基因的携带者比AA基因型患者对的吗啡需求更高并且GG基因型患者在术后24小时需要更多吗啡，但在术后第48h没有太大差异。可能是由于患者术后24h经历的高强度疼痛，能观察到不同基因型组吗啡消耗量的差异，也可能是因为GG基因型患者出现急性吗啡耐受性。这个结果也证实了由于G等位基因的存在而影响吗啡镇痛作用。张雪[11]的一项Meta分析结论显示，G等位基因携带者均需要较高剂量的吗啡，白种人群吗啡需求量均高于亚洲人群。
与大部分研究结果不同的是，Aubrun等人[12]的研究共有404例患者完成最终分析，结果显示OPRM1与术后吗啡需用量之间没有主要关系。
2.2 OPRM1 A118G基因对围术期舒芬太尼消耗量的影响
舒芬太尼的镇痛效果极好，但不同患者的使用量仍然有显著差异。承华薇等人[13]的研究纳入择期行全胃切除术的患者共计70例。结果显示AA型患者术后24h所需镇舒芬太尼剂量较高。 徐桂萍等人[14]的研究选择全身麻醉下行择期后路腰椎减压术患者147例，术后均采用舒芬太尼静脉自控镇痛， GG型、GA型舒芬太尼总用量在术后48 h内均高于AA型，差异均有统计学意义。刘玉明等人[15]的研究纳入50例在全麻下行肝癌手术患者，结果提示与AA基因的患者24h、48h的舒芬太尼使用量相比，AG、GG基因型患者均明显增加。陈思等人[16]的研究选择全麻下行喉癌根治术患者120例，结果发现GG组术后24h、48h舒芬太尼消耗量高于AG组和AA组，AG组和AA组之间差异无统计学意义。 与上述研究结果不同的是，Pu等人[17]的研究共纳入全麻下行腹腔镜胃肠肿瘤根治术的患者59例，结果发现舒芬太尼组的三种基因型患者舒芬太尼的使用量无统计学意义。Xu等人[18]将180例择期行剖宫产的妇女纳入研究，均术后采用舒芬太尼和罗哌卡因硬膜外自控镇痛，结果提示患者对于镇痛药物的需求无显著差异。
2.3 OPRM1 A118G基因对围术期芬太尼消耗量的影响
目前有部分研究表明围术期使用芬太尼的疗效差异与OPRM1 A11G也存在密切联系。Chen等[19]的Meta分析中发现，在硬膜外麻醉痛分娩中，携带G等位基因的患者芬太尼的消耗量更高。但唐永忠等[20]纳入了115例择期行胃癌根治术的患者， 结果发现术后芬太尼的消耗量在三种基因型中无显著差异。
2.4OPRM1 A118G基因对围术期瑞芬太尼消耗量的影响
Ghanem [21]等人的研究发现，相比于AA型患者，AG 型患者在术中瑞芬太尼的消耗量明顯更高。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究结果显示瑞芬太尼的消耗量在GG组人群消耗量更多，并且汉族人群瑞芬太尼的消耗量要高于维吾尔族人群。胡玉皎等人[22]的研究纳入5249例胃肠手术患者，结果发现54例OPRM1 AA/AG，CYP3A4*1G TT，ABCB1 TT基因型患者应减低瑞芬太尼麻醉诱导及术中维持中剂量， 118例OPRM1 GG，CYP3A4*1G CC和ABCB1 CC基因型患者应适当提高术中瑞芬太尼麻醉维持剂量;以上结果提示不同患者应根据其基因型合理使用瑞芬太尼。
2.5OPRM1 A118G基因对围术期氢吗啡酮消耗量的影响
倪欣等人[23]纳入120例择期行单侧锁骨骨折切开复位内固定术的患者，研究结果显示三组之间术后氢吗啡酮棕使用量无显著差异。
3. OPRM1 A118G基因对阿片类药物消耗量的影响的可能机制
A118G的突变导致μ阿片受体消除了一个n-糖基化位点，使n-糖基化位点的数量从5个减少到4.7个。n-糖基化在蛋白质折叠、稳定性、定位和转运中非常重要，n-糖基化位点的消除可能会影响配体-受体结合的过程。这可能是导致患者围术期疼痛敏感性的改变和对阿片类药物需求不同的潜在机制[24]。Khalil等人[25]的横断面研究采用153例术后患者的临床资料，发现OPRM1与儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的相互作用可能导致术后疼痛和阿片类药物消耗的变化。但阿片类药物反应的个体化差异背后的真正机制尚不清楚，需要进一步的研究来探索这个问题。
另外，Yu[4]的亚组分析对有部分研究得出的“A118G多态性影响癌痛患者对不同阿片类药物的需求，但不影响吗啡的需求”这一结论作出解释。造成这种差异的原因可能是因为吗啡与3种阿片类受体μ， K和δ结合。OPRM1中的一种突变只影响μ受体，k和δ阿片受体对OPRM1中A118G变异引起的功能丧失具有潜在的代偿作用，可能不会显著影响吗啡镇痛效果。
4.小结
A118G多态性有助于早期判断个体对于不同阿片类药物的镇痛效果，通过适当管理个别阿片类药物的镇痛，可进一步实现个体化、精准化的疼痛治疗。 以上研究对于显示携带G等位基因是否会增加患者围术期对阿片类药物的消耗量，结果尚无定论，仍需多基因、多位点、多民族、多中心的大规模研究进一步支持。
参考文献：
[1] Wei SY， Chen LF， Lin MW，et al. The OPRM1 A118G polymorphism modulates the descending pain modulatory system for individual pain experience in young women with primary dysmenorrhea. Sci Rep. 2017 Jan 6;7：39906.
[2]杨菁，吴琼，王茜. 亚洲人群OPRM1基因多态性（rs1799971）和术后阿片类药物使用剂量关系的Meta分析[C]. //2015年福建省医院药学学术年会论文集. 2015：1-10.
[3]Hwang IC， Park JY， Myung SK，et al. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement： a systematic review and meta-analysis[J]. Anesthesiology. 2014 Oct;121（4）：825-34.
[4]Yu Z， Wen L， Shen X，et al. Effects of the OPRM1 A118G Polymorphism （rs1799971） on Opioid Analgesia in Cancer Pain： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Clin J Pain. 2019 Jan;35（1）：77-86.
[5]Cajanus K， Kaunisto MA， Tallgren M， et al， Kalso E. How much oxycodone is needed for adequate analgesia after breast cancer surgery： effect of the OPRM1 118A>G polymorphism[J]. J Pain. 2014 Dec;15（12）：1248-56.
[6]张双全，王刚，李少英，等. 广东女性人群μ受体基因118A→G突变对吗啡镇痛效果的影响[J]. 实用医学杂志，2012，28（22）：3743-3745.