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摘要：近30年以来我国大肠癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，早期大肠癌主要采用手术治疗，而对于晚期尤其是局部复发及转移的患者，根据2011NCCN指南以氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂已成为晚期大肠癌联合辅助化疗的首选治疗方案。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其产生的毒性反应与顺铂及卡铂不同，它能够累及神经末梢引起外周感觉神经麻木、疼痛甚至是功能障碍，外周神经系统毒性为奥沙利铂的限制性毒性，其一般具有可蓄积、可逆性。为缓解和预防由奥沙利铂引起的外周感觉神经毒性，从而提高患者治疗的顺应性及生活质量，我们可以采取包括调整奥沙利铂的使用剂量、加用神经调节性药物、补充营养性物质、医院内的护理干预以及家庭内的自我管理等在内的一系列措施。
关键词：缓解 预防 奥沙利铂 干预措施 神经毒性
Abstract： In our country，the morbidity and mortality of colorectal cancer have been going up during these thirty years. For the early colorectal cancer the radical resecti on is taken first， but for latter stage's patients especially local recurrence and transferation the combined chemotherapy is normally the first choice.According 2011NCCN the Fluorouracil+Leucovorin+oxaliplation is coming to be a standard adjuvant chemotherapy regimen for colorectal cancer.Oxaliplation is the third generation anticancer drugs of platinum-containing.It can cause peripheral sensory neuropathy which is different with cisplatin and carboplatin.This toxic and side reaction that could lead the oxaliplation 's dose limitted may accumulate and reverse.In order to relieve and prevent the toxic and side reaction ，so that can improve the patients compliance and the quality of life， we can take many measures， for example， adjusting oxaliplation's dose， taking some neuroregulation's medicines， using some nutritive materials， nursing intervention in hospital and self-mangement at home.
Keywords：relieve prevention oxaliplation intervention neuropathy
根據国内外临床研究表明，奥沙利铂对大肠肿瘤尤其发生局部复发及转移的大肠肿瘤有明显疗效，临床上常与氟尿嘧啶合用于大肠肿瘤的化疗或新辅助化疗。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物（oxliplatin 商品名为艾恒），其在体内通过产生的水化衍生物与脱氧核糖核酸（DNA）分子内鸟嘌呤碱基上N7或腺嘌呤N3的分子形成交叉联结或在DNA分子与蛋白质之间形成交联，导致细胞结构破坏而死亡。但是在使用奥沙利铂化疗期间或者累积化疗达到8-10周期的病人肢体末梢或口唇周围会出现麻木、疼痛、感觉异常及功能障碍。国内外各项研究表明，奥沙利铂主要通过影响神经末梢细胞膜上Na+通道，抑制Na+内流而产生作用。并且遇冷时会加重或是诱发周围神经毒性，为了保障大肠肿瘤的病人能够继续使用奥沙利铂及改善化疗后的生活质量，国内外研究者研究了各种方法和手段来缓解和预防化疗所产生的周围神经毒性。
1.调整奥沙利铂使用的剂量和方案
奥沙利铂单药应用，三周方案每次130mg/m2，为避免出现神经毒性，每次的使用剂量不应当超过200mg/m2，当累积剂量超过800mg/m2（约6个周期）时发生功能障碍的几率增高。因此，在不影响治疗效果的前提下，对奥沙利铂剂量和方案进行调整成为许多临床医师研究的目标和方向。
2003年5月的美国社会临床肿瘤会议上发布了一个包含608位结肠癌病人的Ⅲ期临床试验，其主要是通过比较OPTIMOX和FOLFOX4这两种方案，结果显示OPTIMOX组发生Ⅲ级神经毒性的比率显著降低（13%vs19%；p=0.0017）并且其反应率（RR）和无进展生存（PFS）并未受到影响（RR63.1%vs59.8%；PFS9.2vs8.9月）。OPTIMOX 又被称为“stop and go”，是由de Gramont 和他的同事通过观察奥沙利铂引起的神经毒性的可逆性形成的一个合理的奥沙利铂应用方案策略，实行这个策略的目的就是为了在足量给予药物浓度保证治疗效果的前提下，神经毒性不会随之增加。其具体步骤为5-FU-LV持续静脉输液超过46小时+L-0HP 130mg/m2 2周重复， 6周期，直到累积剂量达到780mg/m2，之后奥沙利铂停止，5-FU-LV继续治疗：LV 200mg/m2 d1；5-FU 400mg/m2 静推；5-FU 2400-3000mg/m2 46小时 2周重复，奥沙利铂在停药6个月后重新继续使用。 目前，对于肿瘤的治疗主要倾向于个体化治疗，化疗药物的使用不再是照本宣科，以标准作为准则而忽略个体的具体情况，现在化疗药物的使用更加灵活，根据患者个体情况选择合适的用药剂量、用药方案，化疗方案的选择也不再是只注重疗效而忽视患者的耐受以及由此引起的毒副反应。肿瘤患者尤其晚期患者应该更注重患者的生活质量，肿瘤的治疗不应该以损伤患者的生活质量为代价。所以，现在越来越多的临床研究不再仅仅关注无病生存及总生存，而把化疗引起的毒副反应放在同等重要的位置。因此，对于化疗药物及方案的选择和调整，应该是两者兼顾，而非以抛弃一方为代价关注另一方。
2. 神经调节性调节药物的使用
奥沙利铂引起外周神经毒性根据发生的急、缓以及诱因的不同又可分为急性神经毒性和慢性神经毒性，急性神经毒性一般在化疗药物使用的过程中或是化疗药物使用后的几分钟，一般食用或是碰触冷性物质可诱发产生。而慢性神经毒性一般在化疗结束后持续12月，并且该神经毒性主要由累积药物剂量引起而与冷刺激无关。多项研究发现背根神经节（dorsal rool ganglia DRG）神经元中的药物含量最高，从而推论DRG是铂类引起的神经毒副反应的作用靶点。其他机制包括氧化应激和线粒体功能紊乱引起的神经细胞凋亡，P53活性增加，线粒体释放细胞色素C，以及最近新发现的P38和ERK1/2活化均可介导细胞凋亡，此外，在氧化应激损伤修复时的DNA碱基切除，可使得酶活性降低促使周围神经病变（peripheral neuropathy PN）发生。另外，奥沙利铂在人体内可分解为草酸盐和二氯1，2-环己二胺，有研究发现草酸盐可以引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振幅降低，导致动作电位的振幅下降，从而引起临床急性神经毒性症状。而慢性神经毒性反应又称为机械性诱发性疼痛，其发生机制与急性不同，主要由于二氯1，2-环己二胺诱发引起。因此，由于所引起的机制不同，那么为缓解症状所使用的药物自然也就不同。
2.1 缓解急性神经毒性的药物
急性神經毒性是在化疗过程中由冷刺激诱发产生，一般可以引起四肢外周神经感觉障碍和麻木，严重的可诱发喉肌痉挛造成窒息而死亡。而对于预防急性反应的发生葡萄糖酸钙和硫酸镁最为有效。2004年Gamelin等进行了一项关于Ca/Mg在缓解急性神经毒性反应的作用的回顾性研究。这项研究主要是使用各种方案的奥沙利铂与5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的161位肿瘤患者。这161位病人中有96位在使用奥沙利铂之前接受1g葡萄糖酸钙或硫酸镁同时在奥沙利铂输完之后再重复使用1g。而其他患者则仅使用化疗药物。研究结果显示：在Ca/Mg组Ⅲ级远端神经毒性的病人比例明显低于对照组（7% vs 26%，p=0.001），并且在Ca/Mg组中没有病人发生气管痉挛。在试验组中接受奥沙利铂85mg/m2的病人其神经毒性恢复的速度明显快于对照组（<2个月）。
由Kato Y，等日本研究组研究现日本本土草药Gosha-jinki-gan（GJG）能够通过抑制 TRPM8和TRPA1这两个蛋白在背根神经中的浓度从而降低奥沙利铂对冷刺激的高反应性，最终能够预防和缓解奥沙利铂引起的急性神经毒性反应。另外，GJG预防奥沙利铂引起神经毒性的临床研究也了最新的进展。Nishioka M， Shimada M等根据有无使用GJG药物，将结肠癌晚期使用mFOLFOX6化疗的患者随机分为实验组与对照组。结果显示在GJG组发生3级外周神经毒性的比率明显低于对照组（P<0.01），另外，在10个疗程后，GJG组3级神经毒性反应为0%，而对照组则为12%，20个疗程后，GJG组为33%，对照组为75%。我国汉方文化源远流长，对于急性神经毒性反应的发生也有一定控制之法。吴海良等认为使用当归四逆汤加味联合钙镁合剂能够达到预防神经毒性发生的作用。其认为化疗后损伤气血，四肢末端阳气不足，所以遇寒四肢末端出现出现麻木或疼痛。结果治疗组，感觉神经毒性的发生率为19.2%（5/26），而对照组的发生率为47.8%（11/23）。这些研究结果均说明对于神经毒性控制的方法研究越来越广泛，不再仅仅着眼于西医、西药，国内中草药疗效也越来越受到重视。
2.2缓解慢性神经毒性反应的药物
慢性神经毒性反应主要是一种累积神经毒性，只有当药物浓度累积到一定程度时才会产生四肢远端感觉异常和感觉迟钝，发生率高达93%且持续时间较长，与急性神经毒性不同，寒冷不会加重慢性神经毒性。谷胱甘肽是人类细胞自然合成的一种肽，主要由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。其可通过巯基与体内的自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄。有研究发现，还原型谷胱甘肽能够清除脊神经细胞中铂类代谢物，从而对于奥沙利铂引起的慢性神经毒性有一定的作用。由刘淑红等，通过对接受FOLFOX4方案化疗的105例患者随机分组，在给予化疗药的同时分别加用还原型谷胱甘肽与生理盐水，结果发现化疗6周期时，给予药物组慢性神经毒性反应的发生率为74.0%（37/50），对照组则为89.7%（35/39）（P<0.05）。另外，在一随机实验中52位使用奥沙利铂的病人被随机分为接受1500mg/m2的谷胱甘肽组和生理盐水组，最后结果显示在化疗8个周期之后，谷胱甘肽组发生低于Ⅱ级神经毒性反应的病人明显高于生理盐水组（58% vs 10%），并且两组奥沙利铂的反应并没有区别（26.9% vs 23.1%）。这些研究结果表明谷胱甘肽在预防神经毒性反应的同时并没有降低奥沙利铂的抗肿瘤效应。
一个3期临床研究提示与安慰剂组的受试者相比，左旋肉碱的患者发生周围神经病变的更多。
另外，其他的非神经调节性药物如阿片类药物、非甾体抗炎药、阿米福汀等药物在缓解神经性疼痛方面也有具有一定的作用。
由此，我们可以看出目前临床上对于奥沙利铂引起的神经毒性尚无有效、统一的药物治疗手段，但根据2014年ASCO发布的关于化疗诱导的周围神经病（CIPN）的新的防治指南中指出，关于奥沙利铂引起的周围神经毒性中等度反对使用的药物包括：氨磷汀，阿米替林，钙和镁。而推荐使用支持证据最强的药物是度洛西汀。但目前，对于该指南中所提到的推荐性药物作者尚未看到充分的临床证据加以支持。 3.院内干预措施
3.1护理干预
在我国肿瘤病人的化疗一般在医院内进行，因此病人化疗期间的神经毒性反应的预防和治疗在很大程度上取决于医院的医护工作是否标准和完善。其中护理人员的护理工作和护理水平占有极其重要的作用。
化疗前，首先由护理人员向病人进行相关化疗药物的知识宣教，如奥沙利铂在抗肿瘤方面的作用，可能产生的神经毒性反应及其常见的症状。以消除患者对化疗引起未知反应的恐惧和担忧心理。化疗期间嘱其以清谈易消化无刺激食物为主，多饮热水（>3000ml/d），注意个人卫生等。郑化灵等，通过对比护理干预前后患者奥沙利铂引起神经毒性发生的不同，研究结果显示干预后发生神经毒性的病例数明显低于干预前（p<0.01）。发生Ⅱ级以上的神经毒性反应的病例数，干预前有30位，而干预后仅有10位。两组均没有发生Ⅳ神经毒性反应。从而得出通过加强护理干预措施，不仅可以明显预防神经毒性的发生，同时可以减轻神经毒性发生的程度。其具体采用的干预措施是指加强对化疗期间病人保暖的工作，嘱其穿袜子、戴手套至少3-7天，禁用冷食、冷水，水果加热后使用，温水刷牙、洗漱、沐浴，保持适宜的病室温度，避免冷风刺激。冬天在输液管下方放一热水袋加温，输液过程中避免接触铝制品。对于出现手脚麻木者，局部用50%葡萄糖加维生素B12热敷，每天一次，每次30mg。对于出现外渗者局部用利多卡因加地塞米松封闭后，再用50%葡萄糖加维生素B12热敷。这一研究结果提示通过降低患者碰触能够诱发急性神经毒性的冷刺激机率，以及对于出现急性神经症状的患者进行紧急处理，不仅能够明显降低神经毒性的发生，同时能够避免其发展为慢性神经毒性。
3.2心理干预
现代医学研究越来越关注社会、心理因素对疾病发生、发展及转归方面的作用，通过利用医学知识加强对病人心理指导和干预有利于抑制病人病情进一步的恶化以及有较好的转归。肖建红等，进行的一项研究发现通过对奥沙利铂化疗病人的心理干预，对减轻和消除神经毒性方面有一定的作用。其主要通过加强疾病及化療药物的相关知识和心理健康教育，纠正患者的不良生活习惯，采用“音乐放松法”、“想象放松法”、“催眠训练法”及“生物反馈训练法”等，并对患者进行放松训练及争取亲朋、好友的支持和鼓励使患者树立战胜疾病的信心。研究发现，进行针对性的心理干预后，化疗病人的神经毒性反应显著低于对照组（p<0.01），并且与对照组相比发生毒性反应的病人主要集中在Ⅰ级以下。研究结果提示有效的心理干预可以减轻和预防神经毒性的发生。目前，对于该机制尚不清楚，笔者推断，因通过心理干预能够明显减轻患者因化疗引起的心理负担，使患者心情愉悦。有研究发现，机体免疫细胞能够随个体心理变化而变化。当心情愉悦时免疫细胞亦随之升高，提高患者抵抗力。因此，在一定程度上对于化疗引起的毒副反应有一定的抵御作用。
由此可见，对于缓解和预防化疗引起的神经毒性反应不是仅仅通过药物干预这一条道路，护理和心理干预也可以在一定程度达到预防、缓解作用，并且其副作用明显低于药物干预。
4.家庭内自我管理
奥沙利铂引起的神经毒性反应根据神经症状出现的时间可以分为急性反应和慢性、累积性反应。急性毒性反应主要发生在奥沙利铂静脉输液期间或静脉输液后的极短暂时间。慢性、累积性毒性反应主要在化疗8-10周期时出现。对于急性毒性反应在医院内可以采取相应的措施来进行缓解和预防，而对于慢性、累积性毒性反应除了依赖医院外，更多的是依靠家庭内的自我管理。
2013年，美国人Cindy Tofthagen在美国结肠癌存活者中进行了一项关于奥沙利铂引起的周围神经毒性自我管理的横断面研究。研究结果显示在111名结肠癌存活患者中有29%的病人服用非神经调节性药物如谷胱甘肽，左旋肉碱，维生素B，口服钙或硫酸镁等来缓解神经毒性； 10%的病人服用阿片类药物；15%的病人服用非甾体抗炎药或者是非处方药物；12%的病人服用抗抑郁药；10%病人服用抗惊厥药；另外，还有些人采用非药物性疗法，主要包括：避冷保暖，做运动，对受影响的部位进行按摩，并且学会与病症和谐共处，部分参加者表示服用神经调节药后症状的缓解轻微并且服药的副作用明显，绝大部分参加者表示更愿意服用非神经调节性药物。大部分参加者表示受冷后会诱发和加重肢体末端的麻木及疼痛，通过保暖、运动和按摩后症状会有不同程度的缓解。慢性神经毒性主要表现为长期 、慢性外周神经麻木、疼痛，单靠医院短期护理效果不显著。因此，需要患者通过长期家庭内自我管理和护理以达到长期缓解的作用。
5.总结
奥沙利铂又称草酸铂，为第三代铂类抗癌药，其主要用于进展期结直肠癌的一、二线治疗和Ⅲ期结肠癌原发灶完全切除后的辅助治疗。奥沙利铂与其它铂类抗肿瘤药物不同，其主要的毒副反应及药物限制性毒性为周围神经毒性反应，为了缓解与预防这种神经毒性反应，人们研究和采用了各种药物性及非药物性的方法，目的就是为了使结肠肿瘤晚期的病人能够在接受奥沙利铂最大累积剂量化疗同时降低患者神经毒性反应的发生率和发生的程度，提高患者晚期的生活质量。但是，目前对于神经毒性更为有效的永久性治疗和预防的方法还仍然需要我们进一步的的研究与探索。
参考文献：
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[12] Mariani G， Garrone O， Granetto C， et al. 2000. Oxaliplatin induced neuropathy： Could gabapentin be the answer？ Proc Am Soc Clin Oncol，19：609a.[]
关键词：缓解 预防 奥沙利铂 干预措施 神经毒性
Abstract： In our country，the morbidity and mortality of colorectal cancer have been going up during these thirty years. For the early colorectal cancer the radical resecti on is taken first， but for latter stage's patients especially local recurrence and transferation the combined chemotherapy is normally the first choice.According 2011NCCN the Fluorouracil+Leucovorin+oxaliplation is coming to be a standard adjuvant chemotherapy regimen for colorectal cancer.Oxaliplation is the third generation anticancer drugs of platinum-containing.It can cause peripheral sensory neuropathy which is different with cisplatin and carboplatin.This toxic and side reaction that could lead the oxaliplation 's dose limitted may accumulate and reverse.In order to relieve and prevent the toxic and side reaction ，so that can improve the patients compliance and the quality of life， we can take many measures， for example， adjusting oxaliplation's dose， taking some neuroregulation's medicines， using some nutritive materials， nursing intervention in hospital and self-mangement at home.
Keywords：relieve prevention oxaliplation intervention neuropathy
根據国内外临床研究表明，奥沙利铂对大肠肿瘤尤其发生局部复发及转移的大肠肿瘤有明显疗效，临床上常与氟尿嘧啶合用于大肠肿瘤的化疗或新辅助化疗。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物（oxliplatin 商品名为艾恒），其在体内通过产生的水化衍生物与脱氧核糖核酸（DNA）分子内鸟嘌呤碱基上N7或腺嘌呤N3的分子形成交叉联结或在DNA分子与蛋白质之间形成交联，导致细胞结构破坏而死亡。但是在使用奥沙利铂化疗期间或者累积化疗达到8-10周期的病人肢体末梢或口唇周围会出现麻木、疼痛、感觉异常及功能障碍。国内外各项研究表明，奥沙利铂主要通过影响神经末梢细胞膜上Na+通道，抑制Na+内流而产生作用。并且遇冷时会加重或是诱发周围神经毒性，为了保障大肠肿瘤的病人能够继续使用奥沙利铂及改善化疗后的生活质量，国内外研究者研究了各种方法和手段来缓解和预防化疗所产生的周围神经毒性。
1.调整奥沙利铂使用的剂量和方案
奥沙利铂单药应用，三周方案每次130mg/m2，为避免出现神经毒性，每次的使用剂量不应当超过200mg/m2，当累积剂量超过800mg/m2（约6个周期）时发生功能障碍的几率增高。因此，在不影响治疗效果的前提下，对奥沙利铂剂量和方案进行调整成为许多临床医师研究的目标和方向。
2003年5月的美国社会临床肿瘤会议上发布了一个包含608位结肠癌病人的Ⅲ期临床试验，其主要是通过比较OPTIMOX和FOLFOX4这两种方案，结果显示OPTIMOX组发生Ⅲ级神经毒性的比率显著降低（13%vs19%；p=0.0017）并且其反应率（RR）和无进展生存（PFS）并未受到影响（RR63.1%vs59.8%；PFS9.2vs8.9月）。OPTIMOX 又被称为“stop and go”，是由de Gramont 和他的同事通过观察奥沙利铂引起的神经毒性的可逆性形成的一个合理的奥沙利铂应用方案策略，实行这个策略的目的就是为了在足量给予药物浓度保证治疗效果的前提下，神经毒性不会随之增加。其具体步骤为5-FU-LV持续静脉输液超过46小时+L-0HP 130mg/m2 2周重复， 6周期，直到累积剂量达到780mg/m2，之后奥沙利铂停止，5-FU-LV继续治疗：LV 200mg/m2 d1；5-FU 400mg/m2 静推；5-FU 2400-3000mg/m2 46小时 2周重复，奥沙利铂在停药6个月后重新继续使用。 目前，对于肿瘤的治疗主要倾向于个体化治疗，化疗药物的使用不再是照本宣科，以标准作为准则而忽略个体的具体情况，现在化疗药物的使用更加灵活，根据患者个体情况选择合适的用药剂量、用药方案，化疗方案的选择也不再是只注重疗效而忽视患者的耐受以及由此引起的毒副反应。肿瘤患者尤其晚期患者应该更注重患者的生活质量，肿瘤的治疗不应该以损伤患者的生活质量为代价。所以，现在越来越多的临床研究不再仅仅关注无病生存及总生存，而把化疗引起的毒副反应放在同等重要的位置。因此，对于化疗药物及方案的选择和调整，应该是两者兼顾，而非以抛弃一方为代价关注另一方。
2. 神经调节性调节药物的使用
奥沙利铂引起外周神经毒性根据发生的急、缓以及诱因的不同又可分为急性神经毒性和慢性神经毒性，急性神经毒性一般在化疗药物使用的过程中或是化疗药物使用后的几分钟，一般食用或是碰触冷性物质可诱发产生。而慢性神经毒性一般在化疗结束后持续12月，并且该神经毒性主要由累积药物剂量引起而与冷刺激无关。多项研究发现背根神经节（dorsal rool ganglia DRG）神经元中的药物含量最高，从而推论DRG是铂类引起的神经毒副反应的作用靶点。其他机制包括氧化应激和线粒体功能紊乱引起的神经细胞凋亡，P53活性增加，线粒体释放细胞色素C，以及最近新发现的P38和ERK1/2活化均可介导细胞凋亡，此外，在氧化应激损伤修复时的DNA碱基切除，可使得酶活性降低促使周围神经病变（peripheral neuropathy PN）发生。另外，奥沙利铂在人体内可分解为草酸盐和二氯1，2-环己二胺，有研究发现草酸盐可以引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振幅降低，导致动作电位的振幅下降，从而引起临床急性神经毒性症状。而慢性神经毒性反应又称为机械性诱发性疼痛，其发生机制与急性不同，主要由于二氯1，2-环己二胺诱发引起。因此，由于所引起的机制不同，那么为缓解症状所使用的药物自然也就不同。
2.1 缓解急性神经毒性的药物
急性神經毒性是在化疗过程中由冷刺激诱发产生，一般可以引起四肢外周神经感觉障碍和麻木，严重的可诱发喉肌痉挛造成窒息而死亡。而对于预防急性反应的发生葡萄糖酸钙和硫酸镁最为有效。2004年Gamelin等进行了一项关于Ca/Mg在缓解急性神经毒性反应的作用的回顾性研究。这项研究主要是使用各种方案的奥沙利铂与5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的161位肿瘤患者。这161位病人中有96位在使用奥沙利铂之前接受1g葡萄糖酸钙或硫酸镁同时在奥沙利铂输完之后再重复使用1g。而其他患者则仅使用化疗药物。研究结果显示：在Ca/Mg组Ⅲ级远端神经毒性的病人比例明显低于对照组（7% vs 26%，p=0.001），并且在Ca/Mg组中没有病人发生气管痉挛。在试验组中接受奥沙利铂85mg/m2的病人其神经毒性恢复的速度明显快于对照组（<2个月）。
由Kato Y，等日本研究组研究现日本本土草药Gosha-jinki-gan（GJG）能够通过抑制 TRPM8和TRPA1这两个蛋白在背根神经中的浓度从而降低奥沙利铂对冷刺激的高反应性，最终能够预防和缓解奥沙利铂引起的急性神经毒性反应。另外，GJG预防奥沙利铂引起神经毒性的临床研究也了最新的进展。Nishioka M， Shimada M等根据有无使用GJG药物，将结肠癌晚期使用mFOLFOX6化疗的患者随机分为实验组与对照组。结果显示在GJG组发生3级外周神经毒性的比率明显低于对照组（P<0.01），另外，在10个疗程后，GJG组3级神经毒性反应为0%，而对照组则为12%，20个疗程后，GJG组为33%，对照组为75%。我国汉方文化源远流长，对于急性神经毒性反应的发生也有一定控制之法。吴海良等认为使用当归四逆汤加味联合钙镁合剂能够达到预防神经毒性发生的作用。其认为化疗后损伤气血，四肢末端阳气不足，所以遇寒四肢末端出现出现麻木或疼痛。结果治疗组，感觉神经毒性的发生率为19.2%（5/26），而对照组的发生率为47.8%（11/23）。这些研究结果均说明对于神经毒性控制的方法研究越来越广泛，不再仅仅着眼于西医、西药，国内中草药疗效也越来越受到重视。
2.2缓解慢性神经毒性反应的药物
慢性神经毒性反应主要是一种累积神经毒性，只有当药物浓度累积到一定程度时才会产生四肢远端感觉异常和感觉迟钝，发生率高达93%且持续时间较长，与急性神经毒性不同，寒冷不会加重慢性神经毒性。谷胱甘肽是人类细胞自然合成的一种肽，主要由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。其可通过巯基与体内的自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄。有研究发现，还原型谷胱甘肽能够清除脊神经细胞中铂类代谢物，从而对于奥沙利铂引起的慢性神经毒性有一定的作用。由刘淑红等，通过对接受FOLFOX4方案化疗的105例患者随机分组，在给予化疗药的同时分别加用还原型谷胱甘肽与生理盐水，结果发现化疗6周期时，给予药物组慢性神经毒性反应的发生率为74.0%（37/50），对照组则为89.7%（35/39）（P<0.05）。另外，在一随机实验中52位使用奥沙利铂的病人被随机分为接受1500mg/m2的谷胱甘肽组和生理盐水组，最后结果显示在化疗8个周期之后，谷胱甘肽组发生低于Ⅱ级神经毒性反应的病人明显高于生理盐水组（58% vs 10%），并且两组奥沙利铂的反应并没有区别（26.9% vs 23.1%）。这些研究结果表明谷胱甘肽在预防神经毒性反应的同时并没有降低奥沙利铂的抗肿瘤效应。
一个3期临床研究提示与安慰剂组的受试者相比，左旋肉碱的患者发生周围神经病变的更多。
另外，其他的非神经调节性药物如阿片类药物、非甾体抗炎药、阿米福汀等药物在缓解神经性疼痛方面也有具有一定的作用。
由此，我们可以看出目前临床上对于奥沙利铂引起的神经毒性尚无有效、统一的药物治疗手段，但根据2014年ASCO发布的关于化疗诱导的周围神经病（CIPN）的新的防治指南中指出，关于奥沙利铂引起的周围神经毒性中等度反对使用的药物包括：氨磷汀，阿米替林，钙和镁。而推荐使用支持证据最强的药物是度洛西汀。但目前，对于该指南中所提到的推荐性药物作者尚未看到充分的临床证据加以支持。 3.院内干预措施
3.1护理干预
在我国肿瘤病人的化疗一般在医院内进行，因此病人化疗期间的神经毒性反应的预防和治疗在很大程度上取决于医院的医护工作是否标准和完善。其中护理人员的护理工作和护理水平占有极其重要的作用。
化疗前，首先由护理人员向病人进行相关化疗药物的知识宣教，如奥沙利铂在抗肿瘤方面的作用，可能产生的神经毒性反应及其常见的症状。以消除患者对化疗引起未知反应的恐惧和担忧心理。化疗期间嘱其以清谈易消化无刺激食物为主，多饮热水（>3000ml/d），注意个人卫生等。郑化灵等，通过对比护理干预前后患者奥沙利铂引起神经毒性发生的不同，研究结果显示干预后发生神经毒性的病例数明显低于干预前（p<0.01）。发生Ⅱ级以上的神经毒性反应的病例数，干预前有30位，而干预后仅有10位。两组均没有发生Ⅳ神经毒性反应。从而得出通过加强护理干预措施，不仅可以明显预防神经毒性的发生，同时可以减轻神经毒性发生的程度。其具体采用的干预措施是指加强对化疗期间病人保暖的工作，嘱其穿袜子、戴手套至少3-7天，禁用冷食、冷水，水果加热后使用，温水刷牙、洗漱、沐浴，保持适宜的病室温度，避免冷风刺激。冬天在输液管下方放一热水袋加温，输液过程中避免接触铝制品。对于出现手脚麻木者，局部用50%葡萄糖加维生素B12热敷，每天一次，每次30mg。对于出现外渗者局部用利多卡因加地塞米松封闭后，再用50%葡萄糖加维生素B12热敷。这一研究结果提示通过降低患者碰触能够诱发急性神经毒性的冷刺激机率，以及对于出现急性神经症状的患者进行紧急处理，不仅能够明显降低神经毒性的发生，同时能够避免其发展为慢性神经毒性。
3.2心理干预
现代医学研究越来越关注社会、心理因素对疾病发生、发展及转归方面的作用，通过利用医学知识加强对病人心理指导和干预有利于抑制病人病情进一步的恶化以及有较好的转归。肖建红等，进行的一项研究发现通过对奥沙利铂化疗病人的心理干预，对减轻和消除神经毒性方面有一定的作用。其主要通过加强疾病及化療药物的相关知识和心理健康教育，纠正患者的不良生活习惯，采用“音乐放松法”、“想象放松法”、“催眠训练法”及“生物反馈训练法”等，并对患者进行放松训练及争取亲朋、好友的支持和鼓励使患者树立战胜疾病的信心。研究发现，进行针对性的心理干预后，化疗病人的神经毒性反应显著低于对照组（p<0.01），并且与对照组相比发生毒性反应的病人主要集中在Ⅰ级以下。研究结果提示有效的心理干预可以减轻和预防神经毒性的发生。目前，对于该机制尚不清楚，笔者推断，因通过心理干预能够明显减轻患者因化疗引起的心理负担，使患者心情愉悦。有研究发现，机体免疫细胞能够随个体心理变化而变化。当心情愉悦时免疫细胞亦随之升高，提高患者抵抗力。因此，在一定程度上对于化疗引起的毒副反应有一定的抵御作用。
由此可见，对于缓解和预防化疗引起的神经毒性反应不是仅仅通过药物干预这一条道路，护理和心理干预也可以在一定程度达到预防、缓解作用，并且其副作用明显低于药物干预。
4.家庭内自我管理
奥沙利铂引起的神经毒性反应根据神经症状出现的时间可以分为急性反应和慢性、累积性反应。急性毒性反应主要发生在奥沙利铂静脉输液期间或静脉输液后的极短暂时间。慢性、累积性毒性反应主要在化疗8-10周期时出现。对于急性毒性反应在医院内可以采取相应的措施来进行缓解和预防，而对于慢性、累积性毒性反应除了依赖医院外，更多的是依靠家庭内的自我管理。
2013年，美国人Cindy Tofthagen在美国结肠癌存活者中进行了一项关于奥沙利铂引起的周围神经毒性自我管理的横断面研究。研究结果显示在111名结肠癌存活患者中有29%的病人服用非神经调节性药物如谷胱甘肽，左旋肉碱，维生素B，口服钙或硫酸镁等来缓解神经毒性； 10%的病人服用阿片类药物；15%的病人服用非甾体抗炎药或者是非处方药物；12%的病人服用抗抑郁药；10%病人服用抗惊厥药；另外，还有些人采用非药物性疗法，主要包括：避冷保暖，做运动，对受影响的部位进行按摩，并且学会与病症和谐共处，部分参加者表示服用神经调节药后症状的缓解轻微并且服药的副作用明显，绝大部分参加者表示更愿意服用非神经调节性药物。大部分参加者表示受冷后会诱发和加重肢体末端的麻木及疼痛，通过保暖、运动和按摩后症状会有不同程度的缓解。慢性神经毒性主要表现为长期 、慢性外周神经麻木、疼痛，单靠医院短期护理效果不显著。因此，需要患者通过长期家庭内自我管理和护理以达到长期缓解的作用。
5.总结
奥沙利铂又称草酸铂，为第三代铂类抗癌药，其主要用于进展期结直肠癌的一、二线治疗和Ⅲ期结肠癌原发灶完全切除后的辅助治疗。奥沙利铂与其它铂类抗肿瘤药物不同，其主要的毒副反应及药物限制性毒性为周围神经毒性反应，为了缓解与预防这种神经毒性反应，人们研究和采用了各种药物性及非药物性的方法，目的就是为了使结肠肿瘤晚期的病人能够在接受奥沙利铂最大累积剂量化疗同时降低患者神经毒性反应的发生率和发生的程度，提高患者晚期的生活质量。但是，目前对于神经毒性更为有效的永久性治疗和预防的方法还仍然需要我们进一步的的研究与探索。
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