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摘要：甲状腺功能异常包括临床甲减、亚临床甲减、临床甲亢、亚临床甲亢、低甲状腺素（T4）、血症、及甲状腺功能正常单纯甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性等。妊娠是一个特殊的生理过程，在这期间孕妇的甲状腺功能会发生一系列动态的演变，包括抗体的异常，若不及时处理，对母亲、胎儿及新生儿都会有严重的影响。
关键词：甲状腺；妊娠期甲状腺激素；甲亢；甲减
1 妊娠期甲状腺激素变化原因
妊娠期甲状腺激素的产生、循环、代谢、调节及甲状腺自身免疫会随着妊娠阶段的不同而改变。在正常的生理状态下，妊娠期全身血容量增加，肾小球滤过率增多，碘廓清率增高，促使血清碘水平下降。此时，母体的甲状腺发生一系列生理适应性变化，包括甲状腺增大、心输出量的增加以及周围血管扩张等，同时甲状腺激素的水平和甲状腺自身免疫也在发生改变[1]。
妊娠早期血清人绒毛膜促性腺激素（thCG）显著增加，血清人绒毛膜促性腺激素（thCG）与促甲状腺激素（TSH）有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，因此对甲状腺细胞上的TSH受体有刺激作用，从而刺激甲状腺激素分泌增多，促使TSH受到反馈抑制，而使TSH在妊娠早期明显下降。同时妊娠期孕妇体内雌激素水平显著增高，刺激肝脏产生更多的甲状腺结合球蛋白（TBG）[2]，与之结合的甲状腺激素增多，使血清中总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）水平也相应升高，而有生物学活性的FT3、FT4水平却平均减低10%～15%[3]，这种变化从妊娠的第6～10周开始，并持续妊娠的整个过程。由于孕妇体内TBG浓度升高，而T4的降解量暂时相应减低，为满足母体中胎儿代谢活动增高的需要，促使甲状腺合成大量的TBG与T4结合到饱和程度，因此，孕妇体内血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、T4浓度升高。同时，妊娠期雌激素的升高使肾小球率过滤增加，加快了血清碘的清除，而另一方面胎儿和胎盘的发育也需要从母体中摄碘，这两方面的因素使母体处于一种相对缺碘的状态。
2 妊娠期甲状腺功能异常对妊娠结局的影响
2.1 甲状腺功能亢进症对妊娠结局的影响
妊娠期甲状腺功能亢进症（甲亢）的发病率为0.1%～0.2%，其中包括妊娠前已经诊断的甲亢和妊娠期间初诊的甲亢。若甲亢未得到控制，会对孕妇造成很多不良影响，如流产、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象等。妊娠合并甲亢时孕妇宫内供血、供氧不足，使内源性前列腺素E2的分泌增加，从而诱发宫缩导致流产或早产。与此同时，妊娠合并甲亢时机体分泌的甲状腺激素增加，耗氧量增多，代谢率增加，交感神经兴奋可使体内血管痉挛，宫缩加强，抑制垂体分泌促性腺激素，易发生胎盘功能低下，同时，妊娠时机体血容量增加，若出现心血管系统的器质性病变，且合并有妊娠期高血压等其它疾病时可出现心力衰竭，也会使甲亢危象的风险增加，直接威胁母儿的生命[4]。
2.2 甲状腺功能减退对妊娠结局的影响
妊娠合并甲状腺功能减退症（甲减）包括临床甲减、亚临床甲减、单纯低T4血症。自妊娠开始，孕妇对甲状腺激素的需求量就大大增加，可达25%～50%。自身存在甲减的女性妊娠率减低，即使妊娠，发生胎死宫内的几率也是也较甲功正常者高出2倍。妊娠期母体甲减与自发性流产、早产、胎盘早剥、胎儿窘迫、低体重儿及妊娠高血压的发生有关。近年来，针对母体甲减对妊娠结局的影响的研究很多，但结果并不完全统一，但可以肯定的是，孕妇合并临床甲减比亚临床甲减与妊娠期间母体、胎儿和新生儿不良后果的关系更为密切[5]。甲减妇女一旦妊娠后，机体基础代谢率会更低，加上呕吐等早孕反应，大多数孕妇摄入量明显减少，营养状态较正常妊娠孕妇更差，新近研究显示，TSH绝对值每增加1倍，孕妇流产率会增加60%，同时，该研究也发现亚临床加减孕妇发生早产、产出低体重儿以及出现胎盘早剥的风险较正常孕妇升高[6]。甲减孕妇合并妊娠期高血压的发生机制尚不完全清楚，目前推断可能与甲减导致心输出量减低、外周循环阻力增加、继发引起交感神经张力增强等有关[7]。
2.3 单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠结局的影响
妊娠是母体对胎儿免疫排斥的一种平衡机制的体现。育龄期女性甲状腺自身抗体的阳性率在5%～10%。妊娠期间母体的免疫状态会发生改变，因此自身免疫性甲状腺病（AITD）在妊娠期和产后会表现出许多特殊的形式，而AITD本身亦可影响妊娠过程。在上世纪90年代，Stagnaro-Green[8]等首次报道在妊娠前3个月，甲状腺自身抗体阳性孕妇流产的发生率较正常妊娠妇女增加1倍，同时该研究也指出，甲状腺自身抗体是导致不良妊娠结局的一个独立的危险因素。大量研究发现，甲状腺自身抗体阳性者往往伴有其它自身抗体的表达或滴度升高，由此我们可以推断，甲状腺自身抗体阳性可能预示着机体存在高滴度的自身抗体，机体免疫功能亢进，从而导致流产。Matalon[9]等在动物实验中发现，甲功正常但甲状腺自身抗体阳性的小鼠胚胎吸收率升高，胎盘组织中检测出抗体，胚胎组织中未检测出抗体，因此推测甲状腺自身抗体可能对胎盘造成直接损伤。也有学者认为，虽然TPOAb升高时甲功正常，但甲状腺可能已经损伤，处于一种亚临床状态，而对孕妇来说，在甲状腺激素需求大量增加的情况下，即使甲状腺激素轻微的不足也会造成影响，同时，随着妊娠时间的增加，TSH可能轻度的升高，FT4逐渐降低，虽仍在正常范围内，但即使轻微的改变也会使流产、早产等不良结局的危险性增加[10]。
3 妊娠期甲状腺功能异常对胎儿和新生儿的影响
甲状腺激素是胎儿大脑正常发育的重要因子，胎儿在甲状腺激素的作用下，耳蜗、大脑皮层、纹状体、蛛网膜下腔、胼胝体、眼和面部陆续发育，神经细胞迁移。孕16～27周是胎儿脑组织快速发育的第一个阶段，主要表现为胚胎神经元的倍增、迁移以及器官化，此时胎儿的甲状腺功能尚未形成，因而脑组织发育所需要的甲状腺激素主要来自于母体[11]。若在此期间母体的甲状腺激素水平出现异常可引起后代明显的、不可逆的神经系统发育缺陷。从孕28周开始，神经纤维开始出现髓鞘化、小脑发育、海马状突开始形成，至出生后3岁止，中枢神经系统基本成熟[12]。由此可见，甲状腺激素在促进胎儿中枢神经系统的分化、迁移和成熟中起着至关重要的作用，故围生期的低甲状腺素血症可能会对胎儿的大脑造成严重的不可逆的损伤，同时也可能造成胎儿精神发育的迟缓和神经系统发育的异常。同时甲状腺激素的减少，还可造成胎儿在发育期时，大脑皮质中主管听觉、语言、智力等部分得不到完全发育和分化。有研究发现，TSH水平与股骨长成正相关，提示甲状腺素对新生儿的生长发育存在影响，此外，甲状腺素可以增强胰岛素促糖原合成、增加葡萄糖的利用以及脂肪和肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而能够促进胎儿的生长发育[13]。但孕妇体内甲状腺激素水平的升高亦会对胎儿和新生儿造成不良影响，包括死产、低出生体重、甲状腺肿、甲减、甲亢等。妊娠合并甲亢的主要原因是Graves病（GD），此类患者甲状腺功能的改善，主要与促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的减少有关。TRAb可穿过胎盘刺激胎儿的甲状腺组织，造成胎儿甲状腺功能的异常、甲状腺肿，从而造成胎儿生长受限、加速骨骼成熟、胎死宫内等[14]，故孕期甲亢病情控制的关键就在于母体降低母体TRAb的水平。 4 结语
甲状腺功能的异常及甲状腺自身抗体的升高对孕妇妊娠结局及胎儿和新生儿均会产生不良影响，甚至威胁生命，故产前及妊娠过程中对甲状腺功能的监测至关重要，尤其是存在高危因素的育龄期妇女。目前，针对产前及妊娠过程中甲状腺功能的筛查还存在很多争议，但从妊娠结局及母儿生命安全角度出发，此项工作应引起我们的重视。
参考文献：
[1]单忠艳，滕卫平.甲状腺疾病与妊娠.国际内分泌代谢杂志，2006，26（5）：295-302.
[2]施秉银，马秀萍.现代甲状腺疾病的诊断及治疗[M].西安：陕西科学技术出版社，1998：14-25.
[3]Vejbjerg P，Knudsen N，Perrild H，et al.Estimation of iodine.intake from various urinary iodine measurements in population studies[J].Thyroid，2009，19：1281-1286.
[4]王曌华，张建平.妊娠合并甲状腺功能亢进症对妊娠结局的影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（6）：406-410.
[5]Hollowell JG，LaFranchi SH，Smallridge RC，et al.2004 where do we go from here ？ -Summary of working group discussions on thyroid function and gestational outcomes.Thyroid，2005，15：72-76.
[6]Benhadi N，Wiersinga WM，Reitsma JB，et al. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage.fetal or neonatal death[J].Eur J Endocrinol，2009，160（6）：985-991.
[7]李力，颜耀华.妊娠合并甲状腺功能减退症对妊娠结局影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（6）：423-425.
[8]Stagnaro-Green A，Roman SH，Cobin RH，et al.Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies.JAMA，1990，264：1422-1425.
[9]Matalon ST，Blank M，Levy Y，et al.The pathogenic role of anti-thyroglobulin antibody on pregnancy：evidence from an active immunization model in mice [J]. Hum Reprod，2003，18（5）：1094-1099.
[10]李元宾，滕卫平，单忠艳，等.妊娠中期妇女亚临床甲状腺异常对后代智力发育影响的研究[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24（6）：601-604.
[11]滕卫平.论母体甲状腺激素不足对胎儿神经智力发育的影响.中华内分泌代谢杂志.2005，21（2）：97-98.
[12]Hetzel BS，Hay ID.Thyroid function，iodine nutrition and fetal，brain development[J].Clin Endocrinol，1979，11：445-460.
[13]赵娜，桑仲娜，张桂芹等.孕妇高碘摄入时新生儿甲状腺功能、甲状腺自身免疫功能及生长发育的流行病学调查[C].中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议，2010：301-305.
[14]陈倩.妊娠合并甲状腺功能亢进症对胎儿及新生儿的影响[J].中国实用妇科及产科杂志.2013，29（6）：410-412.
关键词：甲状腺；妊娠期甲状腺激素；甲亢；甲减
1 妊娠期甲状腺激素变化原因
妊娠期甲状腺激素的产生、循环、代谢、调节及甲状腺自身免疫会随着妊娠阶段的不同而改变。在正常的生理状态下，妊娠期全身血容量增加，肾小球滤过率增多，碘廓清率增高，促使血清碘水平下降。此时，母体的甲状腺发生一系列生理适应性变化，包括甲状腺增大、心输出量的增加以及周围血管扩张等，同时甲状腺激素的水平和甲状腺自身免疫也在发生改变[1]。
妊娠早期血清人绒毛膜促性腺激素（thCG）显著增加，血清人绒毛膜促性腺激素（thCG）与促甲状腺激素（TSH）有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，因此对甲状腺细胞上的TSH受体有刺激作用，从而刺激甲状腺激素分泌增多，促使TSH受到反馈抑制，而使TSH在妊娠早期明显下降。同时妊娠期孕妇体内雌激素水平显著增高，刺激肝脏产生更多的甲状腺结合球蛋白（TBG）[2]，与之结合的甲状腺激素增多，使血清中总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）水平也相应升高，而有生物学活性的FT3、FT4水平却平均减低10%～15%[3]，这种变化从妊娠的第6～10周开始，并持续妊娠的整个过程。由于孕妇体内TBG浓度升高，而T4的降解量暂时相应减低，为满足母体中胎儿代谢活动增高的需要，促使甲状腺合成大量的TBG与T4结合到饱和程度，因此，孕妇体内血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、T4浓度升高。同时，妊娠期雌激素的升高使肾小球率过滤增加，加快了血清碘的清除，而另一方面胎儿和胎盘的发育也需要从母体中摄碘，这两方面的因素使母体处于一种相对缺碘的状态。
2 妊娠期甲状腺功能异常对妊娠结局的影响
2.1 甲状腺功能亢进症对妊娠结局的影响
妊娠期甲状腺功能亢进症（甲亢）的发病率为0.1%～0.2%，其中包括妊娠前已经诊断的甲亢和妊娠期间初诊的甲亢。若甲亢未得到控制，会对孕妇造成很多不良影响，如流产、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象等。妊娠合并甲亢时孕妇宫内供血、供氧不足，使内源性前列腺素E2的分泌增加，从而诱发宫缩导致流产或早产。与此同时，妊娠合并甲亢时机体分泌的甲状腺激素增加，耗氧量增多，代谢率增加，交感神经兴奋可使体内血管痉挛，宫缩加强，抑制垂体分泌促性腺激素，易发生胎盘功能低下，同时，妊娠时机体血容量增加，若出现心血管系统的器质性病变，且合并有妊娠期高血压等其它疾病时可出现心力衰竭，也会使甲亢危象的风险增加，直接威胁母儿的生命[4]。
2.2 甲状腺功能减退对妊娠结局的影响
妊娠合并甲状腺功能减退症（甲减）包括临床甲减、亚临床甲减、单纯低T4血症。自妊娠开始，孕妇对甲状腺激素的需求量就大大增加，可达25%～50%。自身存在甲减的女性妊娠率减低，即使妊娠，发生胎死宫内的几率也是也较甲功正常者高出2倍。妊娠期母体甲减与自发性流产、早产、胎盘早剥、胎儿窘迫、低体重儿及妊娠高血压的发生有关。近年来，针对母体甲减对妊娠结局的影响的研究很多，但结果并不完全统一，但可以肯定的是，孕妇合并临床甲减比亚临床甲减与妊娠期间母体、胎儿和新生儿不良后果的关系更为密切[5]。甲减妇女一旦妊娠后，机体基础代谢率会更低，加上呕吐等早孕反应，大多数孕妇摄入量明显减少，营养状态较正常妊娠孕妇更差，新近研究显示，TSH绝对值每增加1倍，孕妇流产率会增加60%，同时，该研究也发现亚临床加减孕妇发生早产、产出低体重儿以及出现胎盘早剥的风险较正常孕妇升高[6]。甲减孕妇合并妊娠期高血压的发生机制尚不完全清楚，目前推断可能与甲减导致心输出量减低、外周循环阻力增加、继发引起交感神经张力增强等有关[7]。
2.3 单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠结局的影响
妊娠是母体对胎儿免疫排斥的一种平衡机制的体现。育龄期女性甲状腺自身抗体的阳性率在5%～10%。妊娠期间母体的免疫状态会发生改变，因此自身免疫性甲状腺病（AITD）在妊娠期和产后会表现出许多特殊的形式，而AITD本身亦可影响妊娠过程。在上世纪90年代，Stagnaro-Green[8]等首次报道在妊娠前3个月，甲状腺自身抗体阳性孕妇流产的发生率较正常妊娠妇女增加1倍，同时该研究也指出，甲状腺自身抗体是导致不良妊娠结局的一个独立的危险因素。大量研究发现，甲状腺自身抗体阳性者往往伴有其它自身抗体的表达或滴度升高，由此我们可以推断，甲状腺自身抗体阳性可能预示着机体存在高滴度的自身抗体，机体免疫功能亢进，从而导致流产。Matalon[9]等在动物实验中发现，甲功正常但甲状腺自身抗体阳性的小鼠胚胎吸收率升高，胎盘组织中检测出抗体，胚胎组织中未检测出抗体，因此推测甲状腺自身抗体可能对胎盘造成直接损伤。也有学者认为，虽然TPOAb升高时甲功正常，但甲状腺可能已经损伤，处于一种亚临床状态，而对孕妇来说，在甲状腺激素需求大量增加的情况下，即使甲状腺激素轻微的不足也会造成影响，同时，随着妊娠时间的增加，TSH可能轻度的升高，FT4逐渐降低，虽仍在正常范围内，但即使轻微的改变也会使流产、早产等不良结局的危险性增加[10]。
3 妊娠期甲状腺功能异常对胎儿和新生儿的影响
甲状腺激素是胎儿大脑正常发育的重要因子，胎儿在甲状腺激素的作用下，耳蜗、大脑皮层、纹状体、蛛网膜下腔、胼胝体、眼和面部陆续发育，神经细胞迁移。孕16～27周是胎儿脑组织快速发育的第一个阶段，主要表现为胚胎神经元的倍增、迁移以及器官化，此时胎儿的甲状腺功能尚未形成，因而脑组织发育所需要的甲状腺激素主要来自于母体[11]。若在此期间母体的甲状腺激素水平出现异常可引起后代明显的、不可逆的神经系统发育缺陷。从孕28周开始，神经纤维开始出现髓鞘化、小脑发育、海马状突开始形成，至出生后3岁止，中枢神经系统基本成熟[12]。由此可见，甲状腺激素在促进胎儿中枢神经系统的分化、迁移和成熟中起着至关重要的作用，故围生期的低甲状腺素血症可能会对胎儿的大脑造成严重的不可逆的损伤，同时也可能造成胎儿精神发育的迟缓和神经系统发育的异常。同时甲状腺激素的减少，还可造成胎儿在发育期时，大脑皮质中主管听觉、语言、智力等部分得不到完全发育和分化。有研究发现，TSH水平与股骨长成正相关，提示甲状腺素对新生儿的生长发育存在影响，此外，甲状腺素可以增强胰岛素促糖原合成、增加葡萄糖的利用以及脂肪和肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而能够促进胎儿的生长发育[13]。但孕妇体内甲状腺激素水平的升高亦会对胎儿和新生儿造成不良影响，包括死产、低出生体重、甲状腺肿、甲减、甲亢等。妊娠合并甲亢的主要原因是Graves病（GD），此类患者甲状腺功能的改善，主要与促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的减少有关。TRAb可穿过胎盘刺激胎儿的甲状腺组织，造成胎儿甲状腺功能的异常、甲状腺肿，从而造成胎儿生长受限、加速骨骼成熟、胎死宫内等[14]，故孕期甲亢病情控制的关键就在于母体降低母体TRAb的水平。 4 结语
甲状腺功能的异常及甲状腺自身抗体的升高对孕妇妊娠结局及胎儿和新生儿均会产生不良影响，甚至威胁生命，故产前及妊娠过程中对甲状腺功能的监测至关重要，尤其是存在高危因素的育龄期妇女。目前，针对产前及妊娠过程中甲状腺功能的筛查还存在很多争议，但从妊娠结局及母儿生命安全角度出发，此项工作应引起我们的重视。
参考文献：
[1]单忠艳，滕卫平.甲状腺疾病与妊娠.国际内分泌代谢杂志，2006，26（5）：295-302.
[2]施秉银，马秀萍.现代甲状腺疾病的诊断及治疗[M].西安：陕西科学技术出版社，1998：14-25.
[3]Vejbjerg P，Knudsen N，Perrild H，et al.Estimation of iodine.intake from various urinary iodine measurements in population studies[J].Thyroid，2009，19：1281-1286.
[4]王曌华，张建平.妊娠合并甲状腺功能亢进症对妊娠结局的影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（6）：406-410.
[5]Hollowell JG，LaFranchi SH，Smallridge RC，et al.2004 where do we go from here ？ -Summary of working group discussions on thyroid function and gestational outcomes.Thyroid，2005，15：72-76.
[6]Benhadi N，Wiersinga WM，Reitsma JB，et al. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage.fetal or neonatal death[J].Eur J Endocrinol，2009，160（6）：985-991.
[7]李力，颜耀华.妊娠合并甲状腺功能减退症对妊娠结局影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（6）：423-425.
[8]Stagnaro-Green A，Roman SH，Cobin RH，et al.Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies.JAMA，1990，264：1422-1425.
[9]Matalon ST，Blank M，Levy Y，et al.The pathogenic role of anti-thyroglobulin antibody on pregnancy：evidence from an active immunization model in mice [J]. Hum Reprod，2003，18（5）：1094-1099.
[10]李元宾，滕卫平，单忠艳，等.妊娠中期妇女亚临床甲状腺异常对后代智力发育影响的研究[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24（6）：601-604.
[11]滕卫平.论母体甲状腺激素不足对胎儿神经智力发育的影响.中华内分泌代谢杂志.2005，21（2）：97-98.
[12]Hetzel BS，Hay ID.Thyroid function，iodine nutrition and fetal，brain development[J].Clin Endocrinol，1979，11：445-460.
[13]赵娜，桑仲娜，张桂芹等.孕妇高碘摄入时新生儿甲状腺功能、甲状腺自身免疫功能及生长发育的流行病学调查[C].中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议，2010：301-305.
[14]陈倩.妊娠合并甲状腺功能亢进症对胎儿及新生儿的影响[J].中国实用妇科及产科杂志.2013，29（6）：410-412.