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【中图分类号】R284 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）02
癌基因在肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用，癌基因可分为两大类型：一类是病毒癌基因，是病毒基因组里含有的可使宿主细胞癌变的基因；一类是细胞癌基因，又称原癌基因，存在于正常细胞基因组中，具有正常的生理功能，参与正常细胞的增殖、分化和凋亡，一般不出现致癌活性，仅在发生突变或被异常激活获得致癌能力后成为癌基因。pim-1是一个原癌基因，表达产物Pim-1具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，pim-1在突变或被上游信号异常激活的情况下，产物Pim-1高表达可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，对肿瘤的发生发展起促进作用，与多种肿瘤相关。本文就原癌基因pim-1与肿瘤分子分型的研究进展进行综述。
原癌基因pim-1首先作为前病毒插入点在莫洛尼小鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤中被发现[1]。后利用序列同源检索发现了pim原癌基因家族的另外两个成员 pim-2 和pim-3，三者具有高度相似的核酸序列和结构，且在功能上存在高度重叠，在进化过程中高度保守[2]。pim-1作为一个原癌基因，不仅可以通过影响细胞周期和抑制细胞凋亡从而使得细胞发生恶变，也可以通过与其他原癌基因如c-myc协同使得细胞发生癌变。
1. pim- 1与消化系统肿瘤
pim-1与消化系统肿瘤的研究主要集中于胰腺癌和食道癌。Reiser-Erkan等采用real-time RT-PCR、免疫荧光和免疫组织化学等方法对正胰腺组织、慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌以及其他类型胰腺肿瘤进行了对比分析，发现与非恶性组织相比，Pim-1在恶性组织中高表达，且Pim-1 表达与患者预后相关[3]，而Xu等发现 Pim-1与胰腺导管腺癌的生长、侵袭以及放疗抵抗性有关[4]。Pim-1与胃癌的研究亦有报道，Warnecke-Eberz等报道Pim-1与胃癌淋巴结转移相关，且Pim-1是胃癌的独立预后因子[5]。
2. Pim-1与泌尿系统肿瘤
目前有关Pim-1与前列腺癌的报道较多，Valdman发现Pim-1在高级别前列腺上皮内瘤变以及前列腺癌中高表达，认为Pim-1可能是前列腺肿瘤恶性化的早期事件[6]。膀胱癌亦有报道，GUO等研究证实Pim-1在膀胧癌上皮细胞过表达，而且Pim-1在浸润性膀胱癌中的表达明显高于非浸润性膀肤癌，认为Pim-1可能在膀胱癌的发生发展中起到作用，并发现Pim-1表达与预后和耐药相关，在以上研究基础上，通过沉默Pim-1，发现膀胱癌细胞生长被抑制，对化疗的敏感性提高，认为Pim-1是一个潜在的膀胱癌治疗靶点[7]。
3. Pim-1 与血液系统肿瘤
原癌基因pim-1首先作为前病毒插入点在莫洛尼小鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中被发现，而Pim-1与人类血液系统肿瘤亦有相关研究报道。Hsi等研究认为Pim-1与侵袭性套细胞淋巴瘤预后相关，Pim-1表达提示预后不良，同时认为Pim-1可以作为侵袭性套细胞淋巴瘤的治疗靶点，但需要更深入的研究[8]。国内田荣华[9]等采用免疫组织化学方法评估初治原发性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的Pim-1表达，发现Pim-1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤预后负相关，高表达提示预后不良，多因素分析提示Pim-1是总生存时间的独立预后因子，认为Pim-1高表达可以作为弥漫大B细胞淋巴瘤预后不良的分子标记。
4. Pim- 1 与其他肿瘤
Pim-1 在多种恶性肿瘤中均报道在异常表达，Jin 等报道 Pim-1 在非小细胞肺癌中高表达，认为Pim-1可能在非小细胞肺癌的发生发展过程中起到一定作用，Kim等通过分析pim-1基因多态性及肺癌发生风险之间的相关性， 发现 pim-1的 T-C-T-C 单倍体与韩国人口中发生吸烟相关性肺癌的风险相关[10]，Warnecke-Eberz 等却发现Pim-1 mRNA在非小细胞肺癌中的表达是下调的，并认为在非小细胞肺癌早期即发生了下调，同时认为Pim-1 mRNA表达下调淋巴结转移相关[11]。最近报道了Pim-1与乳腺癌的研究，Malinen等发现 Pim-1 与乳腺癌病理分级相关，Pim-1高表达提示高级别且恶性，认为Pim-1可能是与乳腺癌发生增殖相关的新的机制[12]。
5. pim-1与肿瘤分子靶向治疗
Pim-1是近年来热门的一个肿瘤治疗靶点，具有较高的选择性，多个研究均认为Pim-1是一个潜在的肿瘤治疗靶点。应用RNA干扰技术，特异沉默pim-1，发现Pim-1 的表达明显被抑制，细胞系PC-3增殖减缓并有细胞凋亡，提示Pim-1可能成为前列腺癌的治疗靶点；在膀胱癌的研究中，通过沉默Pim-1，发现膀胱癌细胞生长被抑制，对化疗的敏感性提高，提示Pim-1是一个潜在的膀胱癌治疗靶点；而在人类白血病细胞系体外研究发现Pim-1的单克隆抗体可以诱导细胞凋亡。
6 . 结语
pim-1是一个原癌基因，表达产物Pim-1具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。pim-1在突变或被上游信号异常激活的情况下，产物Pim-1高表达可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，对肿瘤的发生发展起促进作用，与多种肿瘤相关，多个研究提示Pim-1可以作为肿瘤的分子分型指标。以Pim-1为靶点是近年来分子靶向治疗的热点，包括RNAi技术、Pim-1单克隆抗体以及多种小分子Pim抑制剂，其中化合物SGI-1776已经进入一期临床试验。但目前对于Pim-1的分子分型研究仍不够深入，缺乏大规模基础+临床研究去进一步筛选和验证，获得的一些具有提示性的结论，也未能转化为临床应用。个体化诊疗是肿瘤治疗的新方向，而分子分型是实现个体化诊疗的基础，Pim-1作為一个有意义的分子分型指标和分子治疗靶点，需要研究者们进行更深入地研究。 参考文献
[1]
Cuypers， H.T.， et al.， Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis： integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell， 1984. 37（1）： p. 141-50.
[2] Mikkers， H.， et al.， Mice deficient for all PIM kinases display reduced body size and impaired responses to hematopoietic growth factors. Mol Cell Biol， 2004. 24（13）： p. 6104-15.
[3] Reiser-Erkan， C.， et al.， Hypoxia-inducible proto-oncogene Pim-1 is a prognostic marker in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Biol Ther， 2008. 7 7（9）： p. 1352-9.
[4] Xu， D.， et al.， The oncogenic kinase Pim-1 is modulated by K-Ras signaling and mediates transformed growth and radioresistance in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Carcinogenesis， 2011.32（4）： p. 488-95.
[5] Warnecke-Eberz， U.， et al.， Prognostic impact of protein overexpression of the proto-oncogene PIM-1 in gastric cancer. Anticancer Res， 2009.29（11）： p. 4451-5.
[6] Valdman， A.， et al.， Pim-1 expression in prostatic intraepithelial neoplasia and human prostate cancer. Prostate， 2004. 60（4）： p.367-71.
[7] Guo， S.， et al.， Overexpression of Pim-1 in bladder cancer. J Exp Clin Cancer Res， 2010. 29： p. 161.
[8] Hsi， E.D.， et al.， Ki67 and PIM1 expression predict outcome in mantle cell lymphoma treated with high dose therapy， stem cell transplantation and rituximab： a Cancer and Leukemia Group B 59909 correlative science study. Leuk Lymphoma， 2008. 49（11）： p. 2081-90.
[9] 田榮华， et al.， PIM1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的关系. 中国癌症杂志， 2010（12）： p. 921-925.
[10] Kim， D.S.， et al.， Association of single nucleotide polymorphisms in PIM-1 gene with the risk of Korean lung cancer. Cancer Res Treat，2008.40（4）： p. 190-6.
[11] Warnecke-Eberz， U.， et al.， Frequent down-regulation of pim-1 mRNA expression in non-small cell lung cancer is associated with lymph node metastases. Oncol Rep， 2008. 20（3）： p.619-24.
[12] Malinen， M.， et al.， Proto-oncogene PIM-1 is a novel estrogen receptor target associating with high grade breast tumors. Mol Cell Endocrinol， 2013. 365（2）： p. 270-6.
癌基因在肿瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用，癌基因可分为两大类型：一类是病毒癌基因，是病毒基因组里含有的可使宿主细胞癌变的基因；一类是细胞癌基因，又称原癌基因，存在于正常细胞基因组中，具有正常的生理功能，参与正常细胞的增殖、分化和凋亡，一般不出现致癌活性，仅在发生突变或被异常激活获得致癌能力后成为癌基因。pim-1是一个原癌基因，表达产物Pim-1具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，pim-1在突变或被上游信号异常激活的情况下，产物Pim-1高表达可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，对肿瘤的发生发展起促进作用，与多种肿瘤相关。本文就原癌基因pim-1与肿瘤分子分型的研究进展进行综述。
原癌基因pim-1首先作为前病毒插入点在莫洛尼小鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤中被发现[1]。后利用序列同源检索发现了pim原癌基因家族的另外两个成员 pim-2 和pim-3，三者具有高度相似的核酸序列和结构，且在功能上存在高度重叠，在进化过程中高度保守[2]。pim-1作为一个原癌基因，不仅可以通过影响细胞周期和抑制细胞凋亡从而使得细胞发生恶变，也可以通过与其他原癌基因如c-myc协同使得细胞发生癌变。
1. pim- 1与消化系统肿瘤
pim-1与消化系统肿瘤的研究主要集中于胰腺癌和食道癌。Reiser-Erkan等采用real-time RT-PCR、免疫荧光和免疫组织化学等方法对正胰腺组织、慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌以及其他类型胰腺肿瘤进行了对比分析，发现与非恶性组织相比，Pim-1在恶性组织中高表达，且Pim-1 表达与患者预后相关[3]，而Xu等发现 Pim-1与胰腺导管腺癌的生长、侵袭以及放疗抵抗性有关[4]。Pim-1与胃癌的研究亦有报道，Warnecke-Eberz等报道Pim-1与胃癌淋巴结转移相关，且Pim-1是胃癌的独立预后因子[5]。
2. Pim-1与泌尿系统肿瘤
目前有关Pim-1与前列腺癌的报道较多，Valdman发现Pim-1在高级别前列腺上皮内瘤变以及前列腺癌中高表达，认为Pim-1可能是前列腺肿瘤恶性化的早期事件[6]。膀胱癌亦有报道，GUO等研究证实Pim-1在膀胧癌上皮细胞过表达，而且Pim-1在浸润性膀胱癌中的表达明显高于非浸润性膀肤癌，认为Pim-1可能在膀胱癌的发生发展中起到作用，并发现Pim-1表达与预后和耐药相关，在以上研究基础上，通过沉默Pim-1，发现膀胱癌细胞生长被抑制，对化疗的敏感性提高，认为Pim-1是一个潜在的膀胱癌治疗靶点[7]。
3. Pim-1 与血液系统肿瘤
原癌基因pim-1首先作为前病毒插入点在莫洛尼小鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中被发现，而Pim-1与人类血液系统肿瘤亦有相关研究报道。Hsi等研究认为Pim-1与侵袭性套细胞淋巴瘤预后相关，Pim-1表达提示预后不良，同时认为Pim-1可以作为侵袭性套细胞淋巴瘤的治疗靶点，但需要更深入的研究[8]。国内田荣华[9]等采用免疫组织化学方法评估初治原发性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的Pim-1表达，发现Pim-1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤预后负相关，高表达提示预后不良，多因素分析提示Pim-1是总生存时间的独立预后因子，认为Pim-1高表达可以作为弥漫大B细胞淋巴瘤预后不良的分子标记。
4. Pim- 1 与其他肿瘤
Pim-1 在多种恶性肿瘤中均报道在异常表达，Jin 等报道 Pim-1 在非小细胞肺癌中高表达，认为Pim-1可能在非小细胞肺癌的发生发展过程中起到一定作用，Kim等通过分析pim-1基因多态性及肺癌发生风险之间的相关性， 发现 pim-1的 T-C-T-C 单倍体与韩国人口中发生吸烟相关性肺癌的风险相关[10]，Warnecke-Eberz 等却发现Pim-1 mRNA在非小细胞肺癌中的表达是下调的，并认为在非小细胞肺癌早期即发生了下调，同时认为Pim-1 mRNA表达下调淋巴结转移相关[11]。最近报道了Pim-1与乳腺癌的研究，Malinen等发现 Pim-1 与乳腺癌病理分级相关，Pim-1高表达提示高级别且恶性，认为Pim-1可能是与乳腺癌发生增殖相关的新的机制[12]。
5. pim-1与肿瘤分子靶向治疗
Pim-1是近年来热门的一个肿瘤治疗靶点，具有较高的选择性，多个研究均认为Pim-1是一个潜在的肿瘤治疗靶点。应用RNA干扰技术，特异沉默pim-1，发现Pim-1 的表达明显被抑制，细胞系PC-3增殖减缓并有细胞凋亡，提示Pim-1可能成为前列腺癌的治疗靶点；在膀胱癌的研究中，通过沉默Pim-1，发现膀胱癌细胞生长被抑制，对化疗的敏感性提高，提示Pim-1是一个潜在的膀胱癌治疗靶点；而在人类白血病细胞系体外研究发现Pim-1的单克隆抗体可以诱导细胞凋亡。
6 . 结语
pim-1是一个原癌基因，表达产物Pim-1具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。pim-1在突变或被上游信号异常激活的情况下，产物Pim-1高表达可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，对肿瘤的发生发展起促进作用，与多种肿瘤相关，多个研究提示Pim-1可以作为肿瘤的分子分型指标。以Pim-1为靶点是近年来分子靶向治疗的热点，包括RNAi技术、Pim-1单克隆抗体以及多种小分子Pim抑制剂，其中化合物SGI-1776已经进入一期临床试验。但目前对于Pim-1的分子分型研究仍不够深入，缺乏大规模基础+临床研究去进一步筛选和验证，获得的一些具有提示性的结论，也未能转化为临床应用。个体化诊疗是肿瘤治疗的新方向，而分子分型是实现个体化诊疗的基础，Pim-1作為一个有意义的分子分型指标和分子治疗靶点，需要研究者们进行更深入地研究。 参考文献
[1]
Cuypers， H.T.， et al.， Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis： integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell， 1984. 37（1）： p. 141-50.
[2] Mikkers， H.， et al.， Mice deficient for all PIM kinases display reduced body size and impaired responses to hematopoietic growth factors. Mol Cell Biol， 2004. 24（13）： p. 6104-15.
[3] Reiser-Erkan， C.， et al.， Hypoxia-inducible proto-oncogene Pim-1 is a prognostic marker in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Biol Ther， 2008. 7 7（9）： p. 1352-9.
[4] Xu， D.， et al.， The oncogenic kinase Pim-1 is modulated by K-Ras signaling and mediates transformed growth and radioresistance in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Carcinogenesis， 2011.32（4）： p. 488-95.
[5] Warnecke-Eberz， U.， et al.， Prognostic impact of protein overexpression of the proto-oncogene PIM-1 in gastric cancer. Anticancer Res， 2009.29（11）： p. 4451-5.
[6] Valdman， A.， et al.， Pim-1 expression in prostatic intraepithelial neoplasia and human prostate cancer. Prostate， 2004. 60（4）： p.367-71.
[7] Guo， S.， et al.， Overexpression of Pim-1 in bladder cancer. J Exp Clin Cancer Res， 2010. 29： p. 161.
[8] Hsi， E.D.， et al.， Ki67 and PIM1 expression predict outcome in mantle cell lymphoma treated with high dose therapy， stem cell transplantation and rituximab： a Cancer and Leukemia Group B 59909 correlative science study. Leuk Lymphoma， 2008. 49（11）： p. 2081-90.
[9] 田榮华， et al.， PIM1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的关系. 中国癌症杂志， 2010（12）： p. 921-925.
[10] Kim， D.S.， et al.， Association of single nucleotide polymorphisms in PIM-1 gene with the risk of Korean lung cancer. Cancer Res Treat，2008.40（4）： p. 190-6.
[11] Warnecke-Eberz， U.， et al.， Frequent down-regulation of pim-1 mRNA expression in non-small cell lung cancer is associated with lymph node metastases. Oncol Rep， 2008. 20（3）： p.619-24.
[12] Malinen， M.， et al.， Proto-oncogene PIM-1 is a novel estrogen receptor target associating with high grade breast tumors. Mol Cell Endocrinol， 2013. 365（2）： p. 270-6.