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[摘要] 洛铂是第三代铂类抗癌药物。具有抗肿瘤活性强，与其他铂类药物无交叉耐药性，毒副反应较低的特点。本文介绍了洛铂的作用机理，药代动力学及在乳腺癌及泌尿生殖系统等不同肿瘤中的应用进展。
[关键词] 洛铂；化学治疗
[中图分类号] R739.9；R737 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）15-34-05
在20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从此揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。经过40余年的发展，历经了第一代（顺铂）、第二代（卡铂、奈达铂）和第三代铂类药物（奥沙利铂、洛铂），铂类药物成为迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一。
1986年，舒马赫等报道合成了一系列新的铂配化合物，这些复合物含有1，2-二氨甲基-环丁烷作为二齿螯合物配体，并含有一系列阴离子基团[1]。这其中最重要的分子，洛铂（lobaplatin，D-19466，LBP），分子式：C9H 18N2O3 Pt，分子量：3971 34，是第3代铂类抗癌药物，其化学结构见图1，其中1，2-二氨甲基-环丁烷为稳定配基，乳酸为离去基团。
LBP最初由德国ASAT公司（ASTA Medica，AG）创新研发，而后由Zentaris AG（AEterna实验室）继续研究开发。2003年，Zentaris公司和海南天王国际制药公司签署LBP在中国生产和销售的技术转让合同。2005年，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，LBP作为国家一类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞白血病。本文主要就洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化学治疗中的作用和进展进行总结和综述。
1 LBP的作用机制
目前认为，LBP的作用机制与顺铂（PDD）基本类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。由LBP引起的DNA损伤，可以影响肿瘤细胞特定基因的表达。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP对c-myc和cH-Ras启动子区域的影响，发现LBP可以影响原癌基因c-myc的表达，后者编码细胞核磷蛋白，参与转录后调节，具有DNA结合活性，对调控细胞增殖非常重要；这项研究中，LBP对cH-ras的表达没有影响。在对非小细胞肺癌的研究中发现，LBP使非小细胞肺癌细胞细胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于细胞周期而影响癌细胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]则在肝细胞癌细胞系中发现，LBP下调Rb、E2F，并上调野生型P53以及P21、P27的表达。史健等[5]报道术前给予LBP可明显提高乳腺癌患者组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk蛋白的表达，已知Syk是乳腺癌的强效抑癌基因，王启明等[6]报道LBP可通过抑制乳腺癌转移相关基因MTDH的表达抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。陈彦平等[7]发现术前应用LBP可提高口腔鳞癌组织中抑癌基因PTEN的表达。
LBP影响细胞周期进而抑制细胞增殖的作用还可通过直接诱导细胞周期蛋白的变化而实现。例如Qiong Wu在肝细胞癌中的研究发现，LBP下调SMMC-7721肝癌细胞中细胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的CDK1、CDK4的表达[4]。而在最近的研究中发现[8]，LBP治疗降低了胆管癌RBE细胞中细胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表达，从而导致G0/G1期阻滞，进一步证明了LBP通过干扰肿瘤细胞周期的运行发挥抗肿瘤作用。
此外，研究表明LBP可通过影响肿瘤细胞的凋亡发挥作用。例如，LBP在体外实验中激活结肠癌LOVO细胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，随着LBP浓度的增加，Caspase-3，8，9的活性也随之增强[9]。在胆管癌RBE细胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表达以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表达，这些变化都参与诱导了肿瘤细胞的凋亡，使LBP表现了良好的抗肿瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了类似的结果，即LBP诱导BAX表达增加并降低了BCL-2的表达[10]。陈文玲等通过观察LBP对喉癌细胞株Hep-2的作用，也发现LBP能通过下调BCL-2而诱导喉癌细胞发生凋亡[11]。
2 洛铂的药效学和药代动力学研究
2007年，德国Alami等比较了PDD、CBP、奥沙利铂（OXA）、赛特铂和LBP对体外培养的人乳腺癌及卵巢癌细胞株的抑制作用，发现LBP的抑制作用明显强于其他铂类药物[12]。LBP在一系列的鼠和人体肿瘤细胞株中具有明显的细胞毒性，与顺铂相似或更高。对皮下异体人体肿瘤移植物，使用最大剂量，Lobaplatin与顺铂有相同或超过顺铂的疗效，并且在一些细胞模型中对顺铂和卡铂耐药的细胞株克服了交叉耐药[13-14]LENREF_13。Harstrick等对睾丸肿瘤细胞株以及活体移植的人体睾丸肿瘤对LBP与顺铂进行了比较，对于顺铂敏感的睾丸肿瘤，LBP与顺铂抑制细胞生长的IC50值类似。对于顺铂耐药的亚细胞株，LBP显示出在睾丸细胞株中无交叉耐药性。对于顺铂耐受移植物，LBP显示出抗癌活性强于顺铂[15]。LBP通过诱导凋亡而抑制体外培养的人卵巢癌PDD耐药细胞SKOV3/PDD的生长，并且LBP对SKOV3/PDD细胞生长的抑制作用与对SKOV3细胞生长的抑制作用相比无明显差异[16]。而LBP对经奥沙利铂作用过的结直肠癌细胞仍有较高的抑制率[17]。以上研究均表明LBP与其他铂类药物无交叉耐药反应，并且其抗肿瘤活性不低于其他铂类药物。
LBP主要的副作用包括骨髓抑制、肝功能损害、恶心呕吐及蛋白尿，但肾毒性、耳毒性、神经毒性等副反应目前没有报道。其中，血小板减少被认为是LBP最主要的毒副作用，为剂量限制性毒性[18-19]。在Jan Welink对25例晚期实体瘤患者的研究中发现，在使用LBP疗程的14～16d左右，大多数患者都出现了IV级血小板减少，即血小板<25.0×109/L，但原本肾功能正常的患者其血小板减少现象大都能迅速恢复正常。血小板减少是LBP方案化疗最常见的血液系统毒副反应，但LBP药代动力学不受患者肝功能是否异常的影响，但却受到患者肾功能的影响，患者机体对LBP的排泄及血小板减少的程度与其肌酐清除率明显相关。可根据患者的肾功能情况对使用LBP的剂量进行调整[19]。 在药代动力学方面，LBP具有起效快、持续时间长和肿瘤组织中浓度高而血浆中浓度低的特点，因此药物进入体内有较好的选择性。LBP以20～60mg/m2静脉推注，AUC值约4.47～17.49μg/（L·h），血浆清除率约4.8～19.8L/h，大约90%的药物在6h内从尿中代谢；以50mg/m2剂量治疗的患者中，LBP能快速从尿中代谢，总铂AUC值和不可滤铂、游离铂分别是（4.2±0.5）、（3.0±0.6）和（3.2±1.1）mg/（L·h）[20]。对于器官功能正常的患者相对于肾功能和肝功能受损的患者，使用LBP的AUC与剂量比值分别是（13.6±2.0），（20.7±3.2），（12.9±2.6）min·m2/L[21]。史健等研究了海南长安公司生产的国产LBP在恶性肿瘤患者体内的药动学特点。研究的结果表明，LBP的血浆清除率低，半衰期较长；同时，LBP的药代动力学参数在国人中也优于西方人群。将LBP按照50mg /m2体表面积给8例恶性肿瘤患者输注后，采集不同时间静脉血及其手术中切取恶性肿瘤组织，应用高效液相色谱方法，检测8例恶性肿瘤患者血浆、恶性肿瘤组织中的药物浓度。结果患者输注LBP后0、0.2、0.5、1、2、4、6、8、12、24h，检测外周血中LBP 的平均药物浓度分（2.63±0.31）×104、（1.68±0.20）×104、（1.12±0.16）×104、（6.43±1.45）×103、（4.45±1.57）×103、（2.19±0.26）×103、（1.53±0.25）×103、（0.79±0.18）×103、（0.47±0.11）×103、（0.02±0.01）×103Lg /L。8例患者肿瘤组织手术标本中，肺和乳腺癌肿瘤组织LBP的平均血药浓度分别为（0.33±0.12）mg/L、（0.23±0.15）mg/L，明显高于输注24h后血浆中的LBP浓度（0.02±0.01）mg/L， （P<0.01）。LBP在体内消除的半衰期为（162.0±15.0）min，而血浆清除率（8.73±1.51）L/h[22]。
3 LBP在乳腺及泌尿生殖系统肿瘤中的应用研究进展
由于LBP在临床前期研究中显示了与顺铂的抗癌活性相似，但肾毒性、神经系统毒性和胃肠道反应较轻，且对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤有效的特点，有着良好的应用前景，因此关于LBP在不同肿瘤中的临床研究也陆续开展。其单用或联合应用的临床试验结果亦有陆续报道。
3.1 LBP在晚期乳腺癌中的应用
在1998年，LBP单药治疗复发性或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，LBP 50mg/m2，静脉滴注，每3周为1个疗程，平均治疗2个疗程的方案治疗42例复发或转移乳腺癌患者。结果，CR 1例，PR 18例，有效率45.2%。LBP的毒性反应主要为骨髓毒性，特别是血小板减少，Ⅲ～Ⅳ级占14.5%，为其剂量限制性毒性；其他常见的不良反应为胃肠道反应（Ⅰ～Ⅱ级）；其肾毒性和神经毒性不明显。显示了对乳腺癌有较好的疗效[23]。LBP联合其他化疗药物治疗晚期乳腺癌的研究亦有报道。国内张明辉等报道用吉西他滨联合LBP治疗蒽环类及紫杉类耐药MBC患者32例，结果RR为43.7%，DCR为75.0%。同时发现转移部位的有效率不同，以皮肤软组织和骨最高，其次是肺、肝和脑[24]。郝吉庆等在比较了LBP联合吉西他滨和顺铂联合吉西他滨治疗蒽环类和紫杉醇类药物耐药的晚期乳腺癌患者疗效和不良反应后发现，61例晚期乳腺癌患者随机分为吉西他滨加LBP组（GL组）和吉西他滨加顺铂组（GP组）。至少治疗2个周期后分别评价疗效和不良反应发生情况。结果显示GL组和GP组缓解率分别为43.33%和38.71%；GL、GP组中位肿瘤进展时间分别为6.29个月和5.59个月（P>0.05）。GL组的中性粒细胞减少、血小板减少发生率较GP组多见，而GP组的恶心呕吐发生率较GL组多见，两组间有统计学差异（P<0.05）。因此得出结论，GL和GP方案均为治疗蒽环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的有效方案，两组缓解率及中位肿瘤进展时间相近。但GL组的血液学毒性发生率较GP组多见，而GP组的胃肠道反应较GL组多见。这两种方案可能适合不同人群，值得临床进一步研究[25]。张彦等研究观察多西他赛联合LBP方案对蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者的临床疗效及毒副作用。采用多西他赛联合LBP方案治疗晚期乳腺癌患者42例。多西他赛75mg/m2静脉滴注第1天，LBP 30mg/m2静脉滴注第1天。每21天重复，至少应用2个周期。结果在42例患者中，CR、PR分别为4、19例，总有效率为54.8%（23/42），1年生存率为64.3%（27/42），主要不良反应为骨髓抑制。因此认为多西他赛联合LBP方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌疗效好，不良反应轻，是治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌较好的方案[26]。徐兵河等报道了长春瑞滨（NVB）联合LBP组成NL方案治疗晚期乳腺癌的国内多中心Ⅱ期临床研究。入组33例患者，采用LBP 30mg/m2，d1；NVB 25mg/m2，d1、d8；21d为1个周期。获CR 1例，PR13例，SD11例，RR为42.4%，疾病控制率（DCR）为75.8%，中位缓解期为4个月。进一步分层分析发现，NL方案对于晚期乳腺癌不同部位的转移化疗效果不同。对乳腺癌具有淋巴结和软组织转移的疗效最好，RR分别为60.0%和5.3%，而对肝转移的疗效相对较差，RR仅为11.1%。绝经前和绝经后的患者疗效相近（40.0% vs 44.4%）。NL方案作为一线及二线以上的疗效差异显著，RR分别为58.9%和25.0%，提示既往治疗对NL方案化疗的效果有一定的影响。主要毒副反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为57.6%，Ⅲ度血小板减少9.1%。因此，本研究认为LBP联合NVB对局部晚期及转移性乳腺癌具有较好的疗效，且毒副作用可以耐受，可以考虑作为晚期乳腺癌的二线治疗或解救方案[27]。魏长宏等应用同样的NL方案治疗42例晚期乳腺癌，CR 4例，PR 18例，RR 52.4%[28]。马文杰等应用NL方案治疗32例晚期乳腺癌，患者均为紫杉类、蒽环类药物及PDD治疗失败者，获PR 12例，SD 8例，RR为37.5%[29]。这些研究进一步验证了LBP可以与多种其他化疗药物联合治疗乳腺癌，有效且安全。 3.2 LBP在卵巢癌的应用研究
Gietema等报道其II期临床试验结果，22例卵巢癌患者给予LBP 30～50mg/m2，其中21例可评价疗效，总有效率24%（4例CR，1例PR）。中位生存期8个月。原先治疗超过6个月复发转移的患者易有效，结果提示LBP对复发卵巢癌有效[20]。林淑君等[30]对22例晚期卵巢癌患者均为复发病例，化疗方案选用LBP联合紫杉醇，21d为1周期，连用2个周期后评价疗效。全组22例均可评价疗效及不良反应，总有效率54.5%（12/22），完全缓解2例，部分缓解10例。中位疾病进展时间8个月，主要不良反应为骨髓抑制及骨骼酸痛，消化道反应轻，未发现肝肾功能损害。LBP联合紫杉醇治疗复发性卵巢癌不良反应轻，近期疗效较满意。
3.3 LBP在睾丸生殖细胞肿瘤的应用
Harstrick等[31]对睾丸肿瘤细胞株以及活体移植的人体睾丸肿瘤对LBP与顺铂进行了比较，对于顺铂敏感的睾丸肿瘤，LBP与顺铂抑制细胞生长的IC50值类似。对于顺铂耐药的亚细胞株，LBP显示出在睾丸细胞株中无交叉耐药性。对于顺铂耐受移植物，LBP显示出抗癌活性强于顺铂。对在体内，LBP大部分为原形，直至被肾小球滤过清除。LBP在体内的分布与剂量、血肌酐清除率及血小板下降程度有关。LBP的Ⅰ期临床试验表明无论是连续72h静脉滴注或一次静脉大剂量静脉推注或连续5天，每天静滴，LBP的最大耐受剂量相似，剂量限制毒性相同（均为血小板减少）；所有的给药方式中未出现明显非血液学毒性，亦不需要水化以防止肾脏毒性，因为不同的给药方式毒性相似，剂量强度亦相似，推荐一次静脉推注给药更为方便。在前期临床试验中，LBP对很多类型的肿瘤有效，并且LBP已用于睾丸生殖细胞肿瘤的化疗[32]并取得了较好的疗效。临床试验证实一般LBP的最大耐受剂量为60mg/m2，每3～4周，化疗期间的毒副反应较小，国外已有使用LBP为主的联合化疗方案治疗复发性睾丸肿瘤的报道[33]。
3.4 LBP在尿路上皮癌的应用
对于局部进展或转移性的尿路上皮癌的一项II期临床试验应用LBP 50mg/m2，静脉滴注，每3周重复直至肿瘤进展。药物剂量根据患者情况可调整为60mg/m2（治疗期间血小板最低值>50 000细胞/mm3并且粒细胞最低值>1000细胞/mm3）或40mg/m2（治疗期间血小板<100 000细胞/mm3或者粒细胞<1500细胞/mm3）。18例患者总共完成了50个周期的LBP单药化疗（平均2个疗程，0～6个疗程）。在17例可有评价病灶患者中，2例（12%，95%CI：0～30%）获得部分缓解，5例（29%，95%CI： 8～50%）病情稳定，10例患者病情进展。患者最主要的化疗毒副反应为血液系统的毒性反应，尤其是血小板减少，有89%的患者出现3度或4度血小板减少，最低点一般为化疗后2周，化疗后第3周血小板可恢复正常。61%的患者出现3度或4度中性粒细胞减少。其他非血液系统的毒性反应主要为耳毒性。此研究证实LBP单药对于进展期或晚期尿路上皮癌有一定的疗效，且单药毒副反应患者可耐受[34]。Jung等[35]使用LBP替代移行细胞癌的经典一线化疗方案CMV（顺铂+甲氨蝶呤+长春花碱）中的顺铂，对5例移行细胞癌患者进行LMV（洛铂+甲氨蝶呤+长春花碱）方案治疗：LBP 50mg/m2，静脉滴注，d2；甲氨蝶呤30mg/m2，静脉滴注，d1，8；长春花碱 4mg/m2（或3mg/m2），静脉滴注，d1，8；每3周重复。5例患者中其中有3例为膀胱移行细胞癌合并盆腔淋巴结转移患者，1例为输尿管移行细胞癌并肝转移的患者，1例为膀胱移行细胞癌并肾上腺转移患者。结果有1例膀胱移行细胞癌并盆腔淋巴结转移患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解，1例病情稳定，1例患者病情进展。化疗中患者除了轻微呕吐反应之外，主要毒副反应为白细胞、血小板减少，除了2例患者有轻度的肌酐清除率下降之外（71～84mL/min），5例患者无明显的肾脏毒副反应。作者认为LMV方案用于转移性移行细胞癌是可行的，患者可耐受，但需进行前瞻性随机对照研究，进一步比较CMV方案与LMV方案的疗效。
综上所述，LBP作为第3代新的铂类抗肿瘤药物，抗瘤活性强，对机体多种肿瘤有较好的抗肿瘤作用，并与其他铂类药物无交叉耐药性，毒副反应较低，已经显示出明显的优势。然而，目前还缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究，因此，迫切需要加强研究，进一步确证LBP的在女性乳腺及生殖系统肿瘤肿瘤治疗领域的安全性和有效性。
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（收稿日期：2015-04-10）
[关键词] 洛铂；化学治疗
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LBP最初由德国ASAT公司（ASTA Medica，AG）创新研发，而后由Zentaris AG（AEterna实验室）继续研究开发。2003年，Zentaris公司和海南天王国际制药公司签署LBP在中国生产和销售的技术转让合同。2005年，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，LBP作为国家一类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞白血病。本文主要就洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化学治疗中的作用和进展进行总结和综述。
1 LBP的作用机制
目前认为，LBP的作用机制与顺铂（PDD）基本类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。由LBP引起的DNA损伤，可以影响肿瘤细胞特定基因的表达。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP对c-myc和cH-Ras启动子区域的影响，发现LBP可以影响原癌基因c-myc的表达，后者编码细胞核磷蛋白，参与转录后调节，具有DNA结合活性，对调控细胞增殖非常重要；这项研究中，LBP对cH-ras的表达没有影响。在对非小细胞肺癌的研究中发现，LBP使非小细胞肺癌细胞细胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于细胞周期而影响癌细胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]则在肝细胞癌细胞系中发现，LBP下调Rb、E2F，并上调野生型P53以及P21、P27的表达。史健等[5]报道术前给予LBP可明显提高乳腺癌患者组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk蛋白的表达，已知Syk是乳腺癌的强效抑癌基因，王启明等[6]报道LBP可通过抑制乳腺癌转移相关基因MTDH的表达抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。陈彦平等[7]发现术前应用LBP可提高口腔鳞癌组织中抑癌基因PTEN的表达。
LBP影响细胞周期进而抑制细胞增殖的作用还可通过直接诱导细胞周期蛋白的变化而实现。例如Qiong Wu在肝细胞癌中的研究发现，LBP下调SMMC-7721肝癌细胞中细胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的CDK1、CDK4的表达[4]。而在最近的研究中发现[8]，LBP治疗降低了胆管癌RBE细胞中细胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表达，从而导致G0/G1期阻滞，进一步证明了LBP通过干扰肿瘤细胞周期的运行发挥抗肿瘤作用。
此外，研究表明LBP可通过影响肿瘤细胞的凋亡发挥作用。例如，LBP在体外实验中激活结肠癌LOVO细胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，随着LBP浓度的增加，Caspase-3，8，9的活性也随之增强[9]。在胆管癌RBE细胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表达以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表达，这些变化都参与诱导了肿瘤细胞的凋亡，使LBP表现了良好的抗肿瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了类似的结果，即LBP诱导BAX表达增加并降低了BCL-2的表达[10]。陈文玲等通过观察LBP对喉癌细胞株Hep-2的作用，也发现LBP能通过下调BCL-2而诱导喉癌细胞发生凋亡[11]。
2 洛铂的药效学和药代动力学研究
2007年，德国Alami等比较了PDD、CBP、奥沙利铂（OXA）、赛特铂和LBP对体外培养的人乳腺癌及卵巢癌细胞株的抑制作用，发现LBP的抑制作用明显强于其他铂类药物[12]。LBP在一系列的鼠和人体肿瘤细胞株中具有明显的细胞毒性，与顺铂相似或更高。对皮下异体人体肿瘤移植物，使用最大剂量，Lobaplatin与顺铂有相同或超过顺铂的疗效，并且在一些细胞模型中对顺铂和卡铂耐药的细胞株克服了交叉耐药[13-14]LENREF_13。Harstrick等对睾丸肿瘤细胞株以及活体移植的人体睾丸肿瘤对LBP与顺铂进行了比较，对于顺铂敏感的睾丸肿瘤，LBP与顺铂抑制细胞生长的IC50值类似。对于顺铂耐药的亚细胞株，LBP显示出在睾丸细胞株中无交叉耐药性。对于顺铂耐受移植物，LBP显示出抗癌活性强于顺铂[15]。LBP通过诱导凋亡而抑制体外培养的人卵巢癌PDD耐药细胞SKOV3/PDD的生长，并且LBP对SKOV3/PDD细胞生长的抑制作用与对SKOV3细胞生长的抑制作用相比无明显差异[16]。而LBP对经奥沙利铂作用过的结直肠癌细胞仍有较高的抑制率[17]。以上研究均表明LBP与其他铂类药物无交叉耐药反应，并且其抗肿瘤活性不低于其他铂类药物。
LBP主要的副作用包括骨髓抑制、肝功能损害、恶心呕吐及蛋白尿，但肾毒性、耳毒性、神经毒性等副反应目前没有报道。其中，血小板减少被认为是LBP最主要的毒副作用，为剂量限制性毒性[18-19]。在Jan Welink对25例晚期实体瘤患者的研究中发现，在使用LBP疗程的14～16d左右，大多数患者都出现了IV级血小板减少，即血小板<25.0×109/L，但原本肾功能正常的患者其血小板减少现象大都能迅速恢复正常。血小板减少是LBP方案化疗最常见的血液系统毒副反应，但LBP药代动力学不受患者肝功能是否异常的影响，但却受到患者肾功能的影响，患者机体对LBP的排泄及血小板减少的程度与其肌酐清除率明显相关。可根据患者的肾功能情况对使用LBP的剂量进行调整[19]。 在药代动力学方面，LBP具有起效快、持续时间长和肿瘤组织中浓度高而血浆中浓度低的特点，因此药物进入体内有较好的选择性。LBP以20～60mg/m2静脉推注，AUC值约4.47～17.49μg/（L·h），血浆清除率约4.8～19.8L/h，大约90%的药物在6h内从尿中代谢；以50mg/m2剂量治疗的患者中，LBP能快速从尿中代谢，总铂AUC值和不可滤铂、游离铂分别是（4.2±0.5）、（3.0±0.6）和（3.2±1.1）mg/（L·h）[20]。对于器官功能正常的患者相对于肾功能和肝功能受损的患者，使用LBP的AUC与剂量比值分别是（13.6±2.0），（20.7±3.2），（12.9±2.6）min·m2/L[21]。史健等研究了海南长安公司生产的国产LBP在恶性肿瘤患者体内的药动学特点。研究的结果表明，LBP的血浆清除率低，半衰期较长；同时，LBP的药代动力学参数在国人中也优于西方人群。将LBP按照50mg /m2体表面积给8例恶性肿瘤患者输注后，采集不同时间静脉血及其手术中切取恶性肿瘤组织，应用高效液相色谱方法，检测8例恶性肿瘤患者血浆、恶性肿瘤组织中的药物浓度。结果患者输注LBP后0、0.2、0.5、1、2、4、6、8、12、24h，检测外周血中LBP 的平均药物浓度分（2.63±0.31）×104、（1.68±0.20）×104、（1.12±0.16）×104、（6.43±1.45）×103、（4.45±1.57）×103、（2.19±0.26）×103、（1.53±0.25）×103、（0.79±0.18）×103、（0.47±0.11）×103、（0.02±0.01）×103Lg /L。8例患者肿瘤组织手术标本中，肺和乳腺癌肿瘤组织LBP的平均血药浓度分别为（0.33±0.12）mg/L、（0.23±0.15）mg/L，明显高于输注24h后血浆中的LBP浓度（0.02±0.01）mg/L， （P<0.01）。LBP在体内消除的半衰期为（162.0±15.0）min，而血浆清除率（8.73±1.51）L/h[22]。
3 LBP在乳腺及泌尿生殖系统肿瘤中的应用研究进展
由于LBP在临床前期研究中显示了与顺铂的抗癌活性相似，但肾毒性、神经系统毒性和胃肠道反应较轻，且对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤有效的特点，有着良好的应用前景，因此关于LBP在不同肿瘤中的临床研究也陆续开展。其单用或联合应用的临床试验结果亦有陆续报道。
3.1 LBP在晚期乳腺癌中的应用
在1998年，LBP单药治疗复发性或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，LBP 50mg/m2，静脉滴注，每3周为1个疗程，平均治疗2个疗程的方案治疗42例复发或转移乳腺癌患者。结果，CR 1例，PR 18例，有效率45.2%。LBP的毒性反应主要为骨髓毒性，特别是血小板减少，Ⅲ～Ⅳ级占14.5%，为其剂量限制性毒性；其他常见的不良反应为胃肠道反应（Ⅰ～Ⅱ级）；其肾毒性和神经毒性不明显。显示了对乳腺癌有较好的疗效[23]。LBP联合其他化疗药物治疗晚期乳腺癌的研究亦有报道。国内张明辉等报道用吉西他滨联合LBP治疗蒽环类及紫杉类耐药MBC患者32例，结果RR为43.7%，DCR为75.0%。同时发现转移部位的有效率不同，以皮肤软组织和骨最高，其次是肺、肝和脑[24]。郝吉庆等在比较了LBP联合吉西他滨和顺铂联合吉西他滨治疗蒽环类和紫杉醇类药物耐药的晚期乳腺癌患者疗效和不良反应后发现，61例晚期乳腺癌患者随机分为吉西他滨加LBP组（GL组）和吉西他滨加顺铂组（GP组）。至少治疗2个周期后分别评价疗效和不良反应发生情况。结果显示GL组和GP组缓解率分别为43.33%和38.71%；GL、GP组中位肿瘤进展时间分别为6.29个月和5.59个月（P>0.05）。GL组的中性粒细胞减少、血小板减少发生率较GP组多见，而GP组的恶心呕吐发生率较GL组多见，两组间有统计学差异（P<0.05）。因此得出结论，GL和GP方案均为治疗蒽环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的有效方案，两组缓解率及中位肿瘤进展时间相近。但GL组的血液学毒性发生率较GP组多见，而GP组的胃肠道反应较GL组多见。这两种方案可能适合不同人群，值得临床进一步研究[25]。张彦等研究观察多西他赛联合LBP方案对蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者的临床疗效及毒副作用。采用多西他赛联合LBP方案治疗晚期乳腺癌患者42例。多西他赛75mg/m2静脉滴注第1天，LBP 30mg/m2静脉滴注第1天。每21天重复，至少应用2个周期。结果在42例患者中，CR、PR分别为4、19例，总有效率为54.8%（23/42），1年生存率为64.3%（27/42），主要不良反应为骨髓抑制。因此认为多西他赛联合LBP方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌疗效好，不良反应轻，是治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌较好的方案[26]。徐兵河等报道了长春瑞滨（NVB）联合LBP组成NL方案治疗晚期乳腺癌的国内多中心Ⅱ期临床研究。入组33例患者，采用LBP 30mg/m2，d1；NVB 25mg/m2，d1、d8；21d为1个周期。获CR 1例，PR13例，SD11例，RR为42.4%，疾病控制率（DCR）为75.8%，中位缓解期为4个月。进一步分层分析发现，NL方案对于晚期乳腺癌不同部位的转移化疗效果不同。对乳腺癌具有淋巴结和软组织转移的疗效最好，RR分别为60.0%和5.3%，而对肝转移的疗效相对较差，RR仅为11.1%。绝经前和绝经后的患者疗效相近（40.0% vs 44.4%）。NL方案作为一线及二线以上的疗效差异显著，RR分别为58.9%和25.0%，提示既往治疗对NL方案化疗的效果有一定的影响。主要毒副反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为57.6%，Ⅲ度血小板减少9.1%。因此，本研究认为LBP联合NVB对局部晚期及转移性乳腺癌具有较好的疗效，且毒副作用可以耐受，可以考虑作为晚期乳腺癌的二线治疗或解救方案[27]。魏长宏等应用同样的NL方案治疗42例晚期乳腺癌，CR 4例，PR 18例，RR 52.4%[28]。马文杰等应用NL方案治疗32例晚期乳腺癌，患者均为紫杉类、蒽环类药物及PDD治疗失败者，获PR 12例，SD 8例，RR为37.5%[29]。这些研究进一步验证了LBP可以与多种其他化疗药物联合治疗乳腺癌，有效且安全。 3.2 LBP在卵巢癌的应用研究
Gietema等报道其II期临床试验结果，22例卵巢癌患者给予LBP 30～50mg/m2，其中21例可评价疗效，总有效率24%（4例CR，1例PR）。中位生存期8个月。原先治疗超过6个月复发转移的患者易有效，结果提示LBP对复发卵巢癌有效[20]。林淑君等[30]对22例晚期卵巢癌患者均为复发病例，化疗方案选用LBP联合紫杉醇，21d为1周期，连用2个周期后评价疗效。全组22例均可评价疗效及不良反应，总有效率54.5%（12/22），完全缓解2例，部分缓解10例。中位疾病进展时间8个月，主要不良反应为骨髓抑制及骨骼酸痛，消化道反应轻，未发现肝肾功能损害。LBP联合紫杉醇治疗复发性卵巢癌不良反应轻，近期疗效较满意。
3.3 LBP在睾丸生殖细胞肿瘤的应用
Harstrick等[31]对睾丸肿瘤细胞株以及活体移植的人体睾丸肿瘤对LBP与顺铂进行了比较，对于顺铂敏感的睾丸肿瘤，LBP与顺铂抑制细胞生长的IC50值类似。对于顺铂耐药的亚细胞株，LBP显示出在睾丸细胞株中无交叉耐药性。对于顺铂耐受移植物，LBP显示出抗癌活性强于顺铂。对在体内，LBP大部分为原形，直至被肾小球滤过清除。LBP在体内的分布与剂量、血肌酐清除率及血小板下降程度有关。LBP的Ⅰ期临床试验表明无论是连续72h静脉滴注或一次静脉大剂量静脉推注或连续5天，每天静滴，LBP的最大耐受剂量相似，剂量限制毒性相同（均为血小板减少）；所有的给药方式中未出现明显非血液学毒性，亦不需要水化以防止肾脏毒性，因为不同的给药方式毒性相似，剂量强度亦相似，推荐一次静脉推注给药更为方便。在前期临床试验中，LBP对很多类型的肿瘤有效，并且LBP已用于睾丸生殖细胞肿瘤的化疗[32]并取得了较好的疗效。临床试验证实一般LBP的最大耐受剂量为60mg/m2，每3～4周，化疗期间的毒副反应较小，国外已有使用LBP为主的联合化疗方案治疗复发性睾丸肿瘤的报道[33]。
3.4 LBP在尿路上皮癌的应用
对于局部进展或转移性的尿路上皮癌的一项II期临床试验应用LBP 50mg/m2，静脉滴注，每3周重复直至肿瘤进展。药物剂量根据患者情况可调整为60mg/m2（治疗期间血小板最低值>50 000细胞/mm3并且粒细胞最低值>1000细胞/mm3）或40mg/m2（治疗期间血小板<100 000细胞/mm3或者粒细胞<1500细胞/mm3）。18例患者总共完成了50个周期的LBP单药化疗（平均2个疗程，0～6个疗程）。在17例可有评价病灶患者中，2例（12%，95%CI：0～30%）获得部分缓解，5例（29%，95%CI： 8～50%）病情稳定，10例患者病情进展。患者最主要的化疗毒副反应为血液系统的毒性反应，尤其是血小板减少，有89%的患者出现3度或4度血小板减少，最低点一般为化疗后2周，化疗后第3周血小板可恢复正常。61%的患者出现3度或4度中性粒细胞减少。其他非血液系统的毒性反应主要为耳毒性。此研究证实LBP单药对于进展期或晚期尿路上皮癌有一定的疗效，且单药毒副反应患者可耐受[34]。Jung等[35]使用LBP替代移行细胞癌的经典一线化疗方案CMV（顺铂+甲氨蝶呤+长春花碱）中的顺铂，对5例移行细胞癌患者进行LMV（洛铂+甲氨蝶呤+长春花碱）方案治疗：LBP 50mg/m2，静脉滴注，d2；甲氨蝶呤30mg/m2，静脉滴注，d1，8；长春花碱 4mg/m2（或3mg/m2），静脉滴注，d1，8；每3周重复。5例患者中其中有3例为膀胱移行细胞癌合并盆腔淋巴结转移患者，1例为输尿管移行细胞癌并肝转移的患者，1例为膀胱移行细胞癌并肾上腺转移患者。结果有1例膀胱移行细胞癌并盆腔淋巴结转移患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解，1例病情稳定，1例患者病情进展。化疗中患者除了轻微呕吐反应之外，主要毒副反应为白细胞、血小板减少，除了2例患者有轻度的肌酐清除率下降之外（71～84mL/min），5例患者无明显的肾脏毒副反应。作者认为LMV方案用于转移性移行细胞癌是可行的，患者可耐受，但需进行前瞻性随机对照研究，进一步比较CMV方案与LMV方案的疗效。
综上所述，LBP作为第3代新的铂类抗肿瘤药物，抗瘤活性强，对机体多种肿瘤有较好的抗肿瘤作用，并与其他铂类药物无交叉耐药性，毒副反应较低，已经显示出明显的优势。然而，目前还缺乏大样本的、随机对照的多中心临床研究，因此，迫切需要加强研究，进一步确证LBP的在女性乳腺及生殖系统肿瘤肿瘤治疗领域的安全性和有效性。
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（收稿日期：2015-04-10）