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【摘要】卒中后认知功能损害（Post-stroke cognitive impairment， PSCI）是脑梗死后常见的后遗症之一。目前PSCI的诊断主要依据神经心理测试，但这些测试较主观、不准确，使得PSCI的诊断缺乏客观证据。近年来，越来越多的研究表明，血清生物标志物的表达变化可能与PSCI有关。因此，检测血清生物标志物可提高PSCI诊断的準确性。本文就PSCI的血清学标志物的研究进展作一综述。
【关键词】 脑卒中后认知障碍;血清学生物标志物;研究进展
卒中后认知障碍是脑卒中常见的后遗症之一，主要表现为记忆力、执行力、注意力及言语功能等方面受损，给卒中幸存者带来了巨大的负担，但长期以来却未得到足够的重视。我国研究发现，PSCI的总体发病率高达80.97%。国外研究发现，大约30%-50%的中风幸存者受到PSCI的影响。目前PSCI的诊断主要依据神经心理测试，但这些测试较主观、不准确，使得PSCI的诊断缺乏客观证据。筛查PSCI相关有效的血清生物标志物，在PSCI病情早期协助诊断，避免进一步发展成为血管性痴呆。近年来与PSCI相关的血清生物标志物综述概括如下。
1 生长因子
1.1脑源性神经营养因子（BDNF）：BDNF是参与中风后神经可塑性的主要神经营养蛋白;它存在于血液中，主要集中在中枢神经系统。缺血性卒中动物模型脑组织中BDNF水平降低，提示BDNF可能参与了卒中的病理机制。研究发现，痴呆症患者血清BDNF水平显著降低，严重的认知障碍与BDNF水平降低有关，发现脑源性神经营养因子水平与即时记忆、延迟言语记忆和即时视觉记忆得分呈负相关。脑卒中患者血清中BDNF的表达明显降低，这些结果表明，BDNF可能是评估PSCI风险的一个有效的生物标志物。经过治疗后，患者的ADL评分获得显著改善，BDNF水平明显提升，可能由于经过相应的治疗后，患者的神经功能获得较大程度修复，从而使BDNF的生成增多。
1.2脂联素：是由脂肪组织分泌的细胞因子，有抗脑动脉粥样硬化等作用。由于脂联素水平下降可导致与卒中相关的内皮功能障碍，从而导致认知功能障碍。目前研究发现，脂联素减少是卒中后轻度认知障碍和痴呆症的危险因素。可能与其通过调节大脑海马区的体积及功能从而与PSCI相关。
1.3β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）：是由前体物质β淀粉样前体蛋白连续水解而成的，可降低 ATP的合成水平，破坏线粒体的结构和功能，诱导细胞调亡，增加氧自由基的生成，还可降低葡萄糖利用率、增加氧化应激水平。因此具有较强的细胞毒性。研究表明，脑梗死后大量Aβ1-42沉积于脑组织中，使血清中水平下降，PSCI组血清Aβ1-42浓度较脑梗死后认知功能正常组明显下降，说明PSCI患者血清Aβ1-42浓度显著下降，低水平的血Aβ1-42是 PSCI的独立危险因素之一。
2 代谢生物标志物
2.1同型半胱氨酸（Hcy）：是蛋氨酸代谢循环的中间产物，是人体内一种含硫氨基酸。由于Hcy升高可导致与卒中相关的内皮功能障碍，卒中可能导致认知功能障碍，推测血浆Hcy与PSCI之间可能存在因果关系。据报道，Hcy的高水平表达是轻度认知障碍和痴呆症的危险因素，可以增加脑组织的缺血再灌注损伤，影响到痴呆的病情进展。血清Hcy水平越高，患PSCI的风险越大。
2.2血尿酸（SUA）：SUA是嘌呤代谢的最终产物，常作为评价肾功能的指标。近年研究表明，尿酸可能与氧化应激引起的炎症反应有关，这可能是其影响卒中后认知功能的机制 。张等研究表明，高血尿酸水平与PSCI的风险增加有关。可能高浓度SUA能刺激超敏C反应蛋白等炎性因子生成，从而加重氧化应激，加重脑白质损伤，从而造成PSCI。
2.3视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）：VILIP-1被认为是潜在的脑部损伤及阿尔兹海默症等多种神经退行性疾病的潜在标志物。是神经元钙传感蛋白视锥蛋白/恢复蛋白家族之一，主要在脑神经细胞中表达，参与神经元的信号传导。发生脑卒中时，脑细胞受损，使VILIP-1释放入血，从而影响认知功能。一项选取180人的研究表明，PSCI患者在脑梗死急性期及发病1年时血清VILIP-1水平均高于缺血性卒中后认知正常者及健康体检者，其使诊断卒中后认知功能障碍的敏感度及特异度均较高。
3 炎性因子
3.1 白介素-6（IL-6）：IL-6作为炎性因子，参与信息传递和免疫调节，并在炎症反应中发挥重要作用。中枢神经系统中的炎性因子水平通常较低，但当中枢神经系统受损时，细胞因子水平会显着增加。研究报告称， PSCI组血浆 IL-6水平明显高于认知功能正常组，差异有统计学意义（P <0. 01），PSCI 组的血浆 IL-6 水平与 MoCA 评分呈负相关（r = -0. 72，P =0. 04）。这些结果提示IL-6可能成为PSCI的分子生物学标志物，但对PSCI的诊断水平尚未见报道，还需要进一步的临床研究。
3.2C-反应蛋白（CRP）：CRP是由肝脏细胞分泌产生的非特异性炎症细胞因子，其水平一定程度反映了其血管内皮细胞功能稳定性。多中心研究发现血清CRP水平升高可以作为急性脑血管疾病发生的预警指标。研究发现，脑卒中后血清高水平CRP可加重炎症反应，破坏血脑屏障，引起PSCI，同时对急性缺血性脑梗死患者3个月后PSCI有一定的预测价值。
3.3血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）：是一种血管特异性炎症标志物，Lp-PLA2已被证明是脑血管病的独立危险因素，与疾病发展和认知损害有关，可作为预测PSCI的标志物。一项研究了入院时血清Lp-PLA2水平和入院后3个月的认知功能之间的相关性。调整所有混杂因素后，证实在PSCI患者中，Lp-PLA2的表达浓度明显上升，对PSCI具有较好的预测价值。可能与其表达上升能够提高下游胆固醇的沉积风险，加剧高血脂诱导的神经功能损害或者痴呆病情进展有关。 3.4基质金属蛋白酶9（MMP-9）：MMP-9由血管内皮细胞等分泌，是能够特异性水解细胞外基质及基底膜内的主要化学成分，破坏细胞基底膜，从而可能诱发PSCI。国内多项研究表明，发生脑卒中后认知功能障碍的患者MMP-9水平显著高于未出现的患者。高水平MMP-9是促进PSCI的因素，可能由于其引起脑组织水肿及卒中后出血，同时与脑梗死面积密切相关。
4 一氧化氮（NO）
当脑梗死后脑组织缺血时，为扩张脑血管，血清中NO含量上升，以维持脑组织血流供应，因此具有保护脑组织的作用;然而大量的NO则具有神经毒性，通过结合自由基，使细胞膜脂质过氧化，从而使细胞损伤;此外NO介导兴奋性氨基酸，使其有毒性作用，使脑组织进一步损伤。庄俊鸿的一项研究示血清NO水平是诱发PSCI的影响因素，其水平和认知障碍严重程度密切相关。
5胱抑素C（Cys C）
Cys C是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一，通过抑制相应蛋白酶活性，降低缺血再灌注对脑组织的损伤，血脑屏障受损时，Cys C大量释放入血。多项研究显示血清CysC与缺血性脑梗死后的MoCA评分呈负相关，与PSCI的严重程度呈正相关，说明高CysC水平的人群更易发生PSCI ，为PSCI患病的危险因素，并对PSCI有一定预测价值，可帮助临床医师早期干预。
6 中枢神经特异性蛋白（S100β）
S100β是神经胶质细胞的一种特异性蛋白，可反映神经细胞损伤及死亡的程度。能够诱导变性蛋白的沉积，加剧神经元细胞的坏死。其过度的沉积能够诱导神经元细胞膜上ATP能量利用功能的缺陷，加劇神经元细胞的电传导的异常。S100β还能够影响到神经胶质细胞的损伤修复能力，进而影响到脑功能评分，尤其在脑退行性病变中，S100β的表达是导致神经元损害的原因之一。S100β的上升能够提高神经元细胞鞘膜组织的完整性，从而导致痴呆患者神经电生理功能的障碍。在PSCI患者中，S100β等的表达浓度明显上升，同时S100β的表达与患者的痴呆程度及精神状态评分密切相关，较好的预测价值。
目前，血清生物标志物对PSCI的诊断已成为一个热门的研究主题。基于现有研究，它可以大致分为炎性因子，生长因子，代谢生物标志物等。其水平的变化与认知功能的下降有关。因此，生物标志物的测定可以提高PSCI诊断的准确性，并且有助于判断认知功能下降的严重程度及预后。但仍需要大量的基础实验及大规模、多中心的临床试验进一步支持现有的研究结果。
参考文献：
[1] 巩尊科，王世雁，王蜜，王旭霞，陈伟，盛超.磁共振波谱与洛文斯顿认知评定量表在脑卒中后认知功能评定中的相关性分析[J].中华物理医学与康复杂志，2018，40（6）：436-440.
[2]中国卒中学会，卒中后认知障碍管理专家委员会.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志，2017，12（6）：519-531.
[3] Jokinen H， et al. Post-stroke cognitive impairment is common even after successful clinical recovery.[J]. European journal of neurology，2015，22（9）.
[4]林马明，丁兆，王云，倪婧，单昊.缺血性卒中患者血清NSE和BDNF水平变化与认知功能的相关性分析[J].中国病案，2018，19（11）：103-106.
[5]侯乐，陈钊，李传游，郑东，施海姗，邹聪，章慧，卢志伟，丁彩霞.血清脂联素水平与缺血性卒中后认知损害的相关性[J].国际脑血管病杂志，2019，27（7）：503-508.
[6]张惠莉，张燕柳，陈国军，郑文权，于艳.TIA/轻型缺血性卒中患者认知功能障碍与血清尿酸及Aβ1-42浓度的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23（12）：1067-1071.
[7]韩玉华，周俐红，李艳丽.Lp-PLA2、Hcy及S100β对缺血性脑卒中后VD的预测价值研究[J].分子诊断与治疗杂志，2020，12（7）：940-943.
[8] Tanaka A， et al. Cross-sectional and Longitudinal Associations Between Serum Uric Acid and Endothelial Function inSubjects with Treated Hypertension[J]. Int J Cardiol， 2018，272：308-313.
[9]郭文娟，王宏，王茂松，李萌，司慧丽.血清视锥蛋白样蛋白1水平对脑梗死后认知障碍的诊断效能[J].山东医药，2016，56（43）：63-65.
[10]冯阳，唐自强，杨莉.血浆IL-6在卒中后认知功能障碍患者中的表达及意义[J].医学理论与实践，2019，32（23）：3768-3770.
[11]侯乐，邹聪，莫称龙，陈钊，施海姗，章慧，陈俊羽，周晓明，刘燕明，陈林，方雅秀，郑东.高敏C反应蛋白/白蛋白比值与缺血性卒中后认知损害的相关性[J].国际脑血管病杂志，2020，28（12）：904-909.
[12]卢丽敏，段亚莉，林杰，武一平.血清MMP-9、cystatin c、NO水平与脑梗死后认知功能障碍关系的研究[J].临床和实验医学杂志，2017，16（5）：452-454.
[13]庄俊鸿，云天，王年臻.脑梗死患者血清NO含量及MMP-9水平与认知障碍的关系[J].中华保健医学杂志，2018，20（4）：340-341.
[14]赵平，孔令胜，洪波，季晓宇，任孝林，韩学聃，徐玲，刘丽艳.血清胱抑素C预测老年缺血性脑卒中后认知功能障碍临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23（20）：1766-1772.
通讯作者：朱润秀 E-mail：[email protected]
【关键词】 脑卒中后认知障碍;血清学生物标志物;研究进展
卒中后认知障碍是脑卒中常见的后遗症之一，主要表现为记忆力、执行力、注意力及言语功能等方面受损，给卒中幸存者带来了巨大的负担，但长期以来却未得到足够的重视。我国研究发现，PSCI的总体发病率高达80.97%。国外研究发现，大约30%-50%的中风幸存者受到PSCI的影响。目前PSCI的诊断主要依据神经心理测试，但这些测试较主观、不准确，使得PSCI的诊断缺乏客观证据。筛查PSCI相关有效的血清生物标志物，在PSCI病情早期协助诊断，避免进一步发展成为血管性痴呆。近年来与PSCI相关的血清生物标志物综述概括如下。
1 生长因子
1.1脑源性神经营养因子（BDNF）：BDNF是参与中风后神经可塑性的主要神经营养蛋白;它存在于血液中，主要集中在中枢神经系统。缺血性卒中动物模型脑组织中BDNF水平降低，提示BDNF可能参与了卒中的病理机制。研究发现，痴呆症患者血清BDNF水平显著降低，严重的认知障碍与BDNF水平降低有关，发现脑源性神经营养因子水平与即时记忆、延迟言语记忆和即时视觉记忆得分呈负相关。脑卒中患者血清中BDNF的表达明显降低，这些结果表明，BDNF可能是评估PSCI风险的一个有效的生物标志物。经过治疗后，患者的ADL评分获得显著改善，BDNF水平明显提升，可能由于经过相应的治疗后，患者的神经功能获得较大程度修复，从而使BDNF的生成增多。
1.2脂联素：是由脂肪组织分泌的细胞因子，有抗脑动脉粥样硬化等作用。由于脂联素水平下降可导致与卒中相关的内皮功能障碍，从而导致认知功能障碍。目前研究发现，脂联素减少是卒中后轻度认知障碍和痴呆症的危险因素。可能与其通过调节大脑海马区的体积及功能从而与PSCI相关。
1.3β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）：是由前体物质β淀粉样前体蛋白连续水解而成的，可降低 ATP的合成水平，破坏线粒体的结构和功能，诱导细胞调亡，增加氧自由基的生成，还可降低葡萄糖利用率、增加氧化应激水平。因此具有较强的细胞毒性。研究表明，脑梗死后大量Aβ1-42沉积于脑组织中，使血清中水平下降，PSCI组血清Aβ1-42浓度较脑梗死后认知功能正常组明显下降，说明PSCI患者血清Aβ1-42浓度显著下降，低水平的血Aβ1-42是 PSCI的独立危险因素之一。
2 代谢生物标志物
2.1同型半胱氨酸（Hcy）：是蛋氨酸代谢循环的中间产物，是人体内一种含硫氨基酸。由于Hcy升高可导致与卒中相关的内皮功能障碍，卒中可能导致认知功能障碍，推测血浆Hcy与PSCI之间可能存在因果关系。据报道，Hcy的高水平表达是轻度认知障碍和痴呆症的危险因素，可以增加脑组织的缺血再灌注损伤，影响到痴呆的病情进展。血清Hcy水平越高，患PSCI的风险越大。
2.2血尿酸（SUA）：SUA是嘌呤代谢的最终产物，常作为评价肾功能的指标。近年研究表明，尿酸可能与氧化应激引起的炎症反应有关，这可能是其影响卒中后认知功能的机制 。张等研究表明，高血尿酸水平与PSCI的风险增加有关。可能高浓度SUA能刺激超敏C反应蛋白等炎性因子生成，从而加重氧化应激，加重脑白质损伤，从而造成PSCI。
2.3视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）：VILIP-1被认为是潜在的脑部损伤及阿尔兹海默症等多种神经退行性疾病的潜在标志物。是神经元钙传感蛋白视锥蛋白/恢复蛋白家族之一，主要在脑神经细胞中表达，参与神经元的信号传导。发生脑卒中时，脑细胞受损，使VILIP-1释放入血，从而影响认知功能。一项选取180人的研究表明，PSCI患者在脑梗死急性期及发病1年时血清VILIP-1水平均高于缺血性卒中后认知正常者及健康体检者，其使诊断卒中后认知功能障碍的敏感度及特异度均较高。
3 炎性因子
3.1 白介素-6（IL-6）：IL-6作为炎性因子，参与信息传递和免疫调节，并在炎症反应中发挥重要作用。中枢神经系统中的炎性因子水平通常较低，但当中枢神经系统受损时，细胞因子水平会显着增加。研究报告称， PSCI组血浆 IL-6水平明显高于认知功能正常组，差异有统计学意义（P <0. 01），PSCI 组的血浆 IL-6 水平与 MoCA 评分呈负相关（r = -0. 72，P =0. 04）。这些结果提示IL-6可能成为PSCI的分子生物学标志物，但对PSCI的诊断水平尚未见报道，还需要进一步的临床研究。
3.2C-反应蛋白（CRP）：CRP是由肝脏细胞分泌产生的非特异性炎症细胞因子，其水平一定程度反映了其血管内皮细胞功能稳定性。多中心研究发现血清CRP水平升高可以作为急性脑血管疾病发生的预警指标。研究发现，脑卒中后血清高水平CRP可加重炎症反应，破坏血脑屏障，引起PSCI，同时对急性缺血性脑梗死患者3个月后PSCI有一定的预测价值。
3.3血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）：是一种血管特异性炎症标志物，Lp-PLA2已被证明是脑血管病的独立危险因素，与疾病发展和认知损害有关，可作为预测PSCI的标志物。一项研究了入院时血清Lp-PLA2水平和入院后3个月的认知功能之间的相关性。调整所有混杂因素后，证实在PSCI患者中，Lp-PLA2的表达浓度明显上升，对PSCI具有较好的预测价值。可能与其表达上升能够提高下游胆固醇的沉积风险，加剧高血脂诱导的神经功能损害或者痴呆病情进展有关。 3.4基质金属蛋白酶9（MMP-9）：MMP-9由血管内皮细胞等分泌，是能够特异性水解细胞外基质及基底膜内的主要化学成分，破坏细胞基底膜，从而可能诱发PSCI。国内多项研究表明，发生脑卒中后认知功能障碍的患者MMP-9水平显著高于未出现的患者。高水平MMP-9是促进PSCI的因素，可能由于其引起脑组织水肿及卒中后出血，同时与脑梗死面积密切相关。
4 一氧化氮（NO）
当脑梗死后脑组织缺血时，为扩张脑血管，血清中NO含量上升，以维持脑组织血流供应，因此具有保护脑组织的作用;然而大量的NO则具有神经毒性，通过结合自由基，使细胞膜脂质过氧化，从而使细胞损伤;此外NO介导兴奋性氨基酸，使其有毒性作用，使脑组织进一步损伤。庄俊鸿的一项研究示血清NO水平是诱发PSCI的影响因素，其水平和认知障碍严重程度密切相关。
5胱抑素C（Cys C）
Cys C是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一，通过抑制相应蛋白酶活性，降低缺血再灌注对脑组织的损伤，血脑屏障受损时，Cys C大量释放入血。多项研究显示血清CysC与缺血性脑梗死后的MoCA评分呈负相关，与PSCI的严重程度呈正相关，说明高CysC水平的人群更易发生PSCI ，为PSCI患病的危险因素，并对PSCI有一定预测价值，可帮助临床医师早期干预。
6 中枢神经特异性蛋白（S100β）
S100β是神经胶质细胞的一种特异性蛋白，可反映神经细胞损伤及死亡的程度。能够诱导变性蛋白的沉积，加剧神经元细胞的坏死。其过度的沉积能够诱导神经元细胞膜上ATP能量利用功能的缺陷，加劇神经元细胞的电传导的异常。S100β还能够影响到神经胶质细胞的损伤修复能力，进而影响到脑功能评分，尤其在脑退行性病变中，S100β的表达是导致神经元损害的原因之一。S100β的上升能够提高神经元细胞鞘膜组织的完整性，从而导致痴呆患者神经电生理功能的障碍。在PSCI患者中，S100β等的表达浓度明显上升，同时S100β的表达与患者的痴呆程度及精神状态评分密切相关，较好的预测价值。
目前，血清生物标志物对PSCI的诊断已成为一个热门的研究主题。基于现有研究，它可以大致分为炎性因子，生长因子，代谢生物标志物等。其水平的变化与认知功能的下降有关。因此，生物标志物的测定可以提高PSCI诊断的准确性，并且有助于判断认知功能下降的严重程度及预后。但仍需要大量的基础实验及大规模、多中心的临床试验进一步支持现有的研究结果。
参考文献：
[1] 巩尊科，王世雁，王蜜，王旭霞，陈伟，盛超.磁共振波谱与洛文斯顿认知评定量表在脑卒中后认知功能评定中的相关性分析[J].中华物理医学与康复杂志，2018，40（6）：436-440.
[2]中国卒中学会，卒中后认知障碍管理专家委员会.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志，2017，12（6）：519-531.
[3] Jokinen H， et al. Post-stroke cognitive impairment is common even after successful clinical recovery.[J]. European journal of neurology，2015，22（9）.
[4]林马明，丁兆，王云，倪婧，单昊.缺血性卒中患者血清NSE和BDNF水平变化与认知功能的相关性分析[J].中国病案，2018，19（11）：103-106.
[5]侯乐，陈钊，李传游，郑东，施海姗，邹聪，章慧，卢志伟，丁彩霞.血清脂联素水平与缺血性卒中后认知损害的相关性[J].国际脑血管病杂志，2019，27（7）：503-508.
[6]张惠莉，张燕柳，陈国军，郑文权，于艳.TIA/轻型缺血性卒中患者认知功能障碍与血清尿酸及Aβ1-42浓度的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23（12）：1067-1071.
[7]韩玉华，周俐红，李艳丽.Lp-PLA2、Hcy及S100β对缺血性脑卒中后VD的预测价值研究[J].分子诊断与治疗杂志，2020，12（7）：940-943.
[8] Tanaka A， et al. Cross-sectional and Longitudinal Associations Between Serum Uric Acid and Endothelial Function inSubjects with Treated Hypertension[J]. Int J Cardiol， 2018，272：308-313.
[9]郭文娟，王宏，王茂松，李萌，司慧丽.血清视锥蛋白样蛋白1水平对脑梗死后认知障碍的诊断效能[J].山东医药，2016，56（43）：63-65.
[10]冯阳，唐自强，杨莉.血浆IL-6在卒中后认知功能障碍患者中的表达及意义[J].医学理论与实践，2019，32（23）：3768-3770.
[11]侯乐，邹聪，莫称龙，陈钊，施海姗，章慧，陈俊羽，周晓明，刘燕明，陈林，方雅秀，郑东.高敏C反应蛋白/白蛋白比值与缺血性卒中后认知损害的相关性[J].国际脑血管病杂志，2020，28（12）：904-909.
[12]卢丽敏，段亚莉，林杰，武一平.血清MMP-9、cystatin c、NO水平与脑梗死后认知功能障碍关系的研究[J].临床和实验医学杂志，2017，16（5）：452-454.
[13]庄俊鸿，云天，王年臻.脑梗死患者血清NO含量及MMP-9水平与认知障碍的关系[J].中华保健医学杂志，2018，20（4）：340-341.
[14]赵平，孔令胜，洪波，季晓宇，任孝林，韩学聃，徐玲，刘丽艳.血清胱抑素C预测老年缺血性脑卒中后认知功能障碍临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23（20）：1766-1772.
通讯作者：朱润秀 E-mail：[email protected]