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[摘 要]本文对盐酸胍甲环素制备过程中存在的问题进行分析，还对盐酸胍甲环素制剂最佳工艺处方进行了研究，希望对相关工作者提供一定帮助，实现对盐酸胍甲环素制剂的生产工艺的优化，并制定出有效、合理的药品制备方法，从而提高盐酸胍甲环素制剂的生产效率。
[关键词]盐酸胍甲环素 制备工艺 处方
中图分类号：U878.58 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0340-01
胍甲环素是一种有效的抗生素，盐酸胍甲环素制剂是一种药效显著的药品，在医药行业中应用比较广泛。本文对盐酸胍甲环素制剂工艺处方进行了研究，在研究的过程中，首先需要针对盐酸胍甲环素制剂制备过程中存在的流动性小以及水分控制难等问题，提出有效的解决措施，这样才能制定出最佳的药品处方工艺，才能保证药品的质量。另外，在药品制备的过程中，一定要保证制备过程的安全性，还要保证制备操作的规范性，这样才能提高药品质量检测的合格率，才能使盐酸胍甲环素制剂可以发挥最大的药效。
一、盐酸胍甲环素制剂工艺处方存在的问题
胍甲环素又称胍哌甲基四环素，系1963年意大利米兰的抗生素生产协会所属A、Flem ing研究所合成的一种胺甲基四环素衍生物，一般用其二盐酸盐。英国药典委员会接受的命名为：N′N′-（二乙烯亚胺基）-双胍呱甲基四环素。我公司20世纪70年代末研究制成胍甲环素。
早在20世纪50年代，人们就发现将四环素类抗生素分子中的C2位酰胺基通过甲醛和各种胺或氨基酸缩合（M annich反应）可制成一系列水溶性很强的胺甲基四环素衍生物，这类衍生物的主要特点是水中溶解度大，水溶液近中性，肌肉注射或静脉注射时刺激性较小，口服吸收迅速，很多品种血药浓度较高，但并不显著改变原来抗生素的抗菌活性。其中临床应用最早的是四氢吡咯甲基四环素，后来较为成熟用于临床的还有赖氨酸甲基四环素、脯氨酸甲基四环素及胍哌甲基四环素。该类抗生素，国外大约有十多个品种曾进行实验室和临床的研究，但除水溶性外，有其他优点的不多，然而胍甲环素则除水溶性外，还有对支气管、肺组织亲和力较强的特点，因此有利于控制支气管和肺部感染。由于引入了胍哌基团，胍甲环素表现出了比普通四环素更明顯的引显变色特性，这就给制剂剂型的选择和质量控制带来了极大的不便。我公司曾经制备了片剂，由于要通过制软材、制颗粒来改善药物的流动性而利于压片，压好的片子还需要包糖衣，片剂两次接触“溶剂”，由于溶剂的影响，制好的成品无论怎样处理和包装，存放一段时间后都会出现“裂片”、片蕊发黑变质，于是只能尝试研制胶囊剂。
在制备盐酸胍甲环素制剂时，需要考虑影响胍甲环素胶囊制备存在的问题，即药物流动性以及水分控制问题。盐酸胍甲环素的药物流动性比较差，在改善其流动性时，考虑到药品的药效，不能使用湿法制粒的方式进行加工处理，药品制备人员需要采用干法制粒的方式改善药物的流动性，也可以采用添加赋形剂的方式，提高药物的流动性。对于水分控制问题，由于在制备的过程中，胶囊含有12%-15%的水分，所以，将药物灌入胶囊后，为了保证药品水分的平衡，一定要采取有效的措施平衡水分，这样才能保证盐酸胍甲环素制剂的质量，药品水分过多，会造成药物出现变色现象，而且会导致药品变质，不利于使药片发挥最大的药效。下面笔者对解决盐酸胍甲环素制剂制备中存在问题的措施进行简要的分析，希望对相关药品制备企业提供一定帮助。
二、解决胍甲环素胶囊制备难题的措施
1、改善流动性确定处方
由于盐酸胍甲环素制剂所含的药物存在一定流动性，这种特性也被称为可压性，在医学领域中，一般常用堆密度来表示。在对药品进行质量检验时，需要检测药物的流动性，如果药品的堆密度比较大，则证明药品的流动性比较强，反之则证明药品的流动性比较小。药品的流动性也可用休止角表示，一般休止角越小，则说明药物的流动性比较强，而休止角比较大，则说明药品的流动性比较小。经过检测发现，胍甲环素的休止角为38°，这一数值相对较大，所以，说明胍甲环素的药物流动性比较差，在制定盐酸胍甲环素制剂的过程中，一定要采取有效的措施改善其流动性，而且不能采用湿法制粒的措施。在改善药品流动性的过程中，制备企业多采用的是干法制粒措施，这与药物的特性有较大关系，如果制备单位采用湿法制粒的措施，不利于控制药品的水分，还会影响药品的药效，而且在制备的过程中，药物是不能直接接触溶剂的，药品制备的过程中，一定要保证制备环境的干燥性，所以，采用干法制粒是最佳的工艺处方，工作人员需要先将原料压制成大片剂，然后采用专业的制粒机器，将大片药剂制成颗粒状，再将颗粒装入胶囊中，然后再进行干燥以及除湿处理，这样可以防止药品变质或者变色，可以防止药物吸水后变黑，这一过程仅采用干法制粒的方式是不够的，还要加入一定的辅料进行加工，这样才能改善药物的流动性，关于外加辅料的工艺处方筛选数据如表1所示。
表1 外加辅料的处方筛选数据列表 （%，x±s）
从以上试验结果看，预胶化淀粉处方效果最优，笔者选择了预胶化淀粉作为助流剂和赋形剂，并通过正交试验确定了以下处方。
2、水分控制问题
盐酸胍甲环素原料的水分一般保持在1%，这是一个比较固定的数值，要控制好水分只能在预胶化淀粉上动脑筋，普通预胶化淀粉含水量一般在8%，105℃干燥5h可使水分降到1%左右，以下是预胶化淀粉不同的水分含量配制药物混合粉、灌胶囊后的含水量以及胶囊成品3个月加速实验的含水量（表2）。
表2 含水量比较数据列表 （%）
从工艺和质量两方面权衡，应把预胶化淀粉的水分控制在2%以下。
三、制备方法
1、药品的处理：化验合格的胍甲环素原料过30目筛。
2、赋形剂的处理：可压性淀粉100℃干燥5h，水分控制在2%以下。
3、混合：将盐酸胍甲环素和预胶化淀粉过筛混合使充分均匀化验水分及含量。
4、空心胶囊的填充：将上述混合粉以1号胃溶胶囊于全自动灌装机上灌装即得胶囊半成品。操作间内相对湿度控制在50%以下。
5、用塑料瓶包装，加入干燥剂密封，卫生学检查合格后装箱入库。
四、3批试制产品的质量数据
按上述制备方法试制的3批产品，各项质量指标完全能够符合标准要求，详见表3。
表3 3批试制产品的质量数据 （%）
五、结语
通过实践证明，只有采用正确的处方工艺，才能保证盐酸胍甲环素制剂的药效以及质量，才能更好的治疗患者支气管以及肺部感染引起的疾病。本文对盐酸胍甲环素制剂的工艺处方进行了研究，以供同行参考与借鉴。
参考文献
[1] 何建跃.盐酸胍甲环素制剂工艺处方研究[J].华夏医学，2013.（12）
[2] 蒋煜.化学药物制剂处方工艺的研究[J].中国新药杂志.2008（22）
[3] 张玉巧.盐酸胍甲环素制剂的质量标准研究[J].黑龙江科技信息.2014（28）
[4] 刘建忠，向希雄.盐酸胍甲环素颗粒治疗小儿积滞兼风热证临床观察[J].中国中医急症.2003（03）.
[关键词]盐酸胍甲环素 制备工艺 处方
中图分类号：U878.58 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0340-01
胍甲环素是一种有效的抗生素，盐酸胍甲环素制剂是一种药效显著的药品，在医药行业中应用比较广泛。本文对盐酸胍甲环素制剂工艺处方进行了研究，在研究的过程中，首先需要针对盐酸胍甲环素制剂制备过程中存在的流动性小以及水分控制难等问题，提出有效的解决措施，这样才能制定出最佳的药品处方工艺，才能保证药品的质量。另外，在药品制备的过程中，一定要保证制备过程的安全性，还要保证制备操作的规范性，这样才能提高药品质量检测的合格率，才能使盐酸胍甲环素制剂可以发挥最大的药效。
一、盐酸胍甲环素制剂工艺处方存在的问题
胍甲环素又称胍哌甲基四环素，系1963年意大利米兰的抗生素生产协会所属A、Flem ing研究所合成的一种胺甲基四环素衍生物，一般用其二盐酸盐。英国药典委员会接受的命名为：N′N′-（二乙烯亚胺基）-双胍呱甲基四环素。我公司20世纪70年代末研究制成胍甲环素。
早在20世纪50年代，人们就发现将四环素类抗生素分子中的C2位酰胺基通过甲醛和各种胺或氨基酸缩合（M annich反应）可制成一系列水溶性很强的胺甲基四环素衍生物，这类衍生物的主要特点是水中溶解度大，水溶液近中性，肌肉注射或静脉注射时刺激性较小，口服吸收迅速，很多品种血药浓度较高，但并不显著改变原来抗生素的抗菌活性。其中临床应用最早的是四氢吡咯甲基四环素，后来较为成熟用于临床的还有赖氨酸甲基四环素、脯氨酸甲基四环素及胍哌甲基四环素。该类抗生素，国外大约有十多个品种曾进行实验室和临床的研究，但除水溶性外，有其他优点的不多，然而胍甲环素则除水溶性外，还有对支气管、肺组织亲和力较强的特点，因此有利于控制支气管和肺部感染。由于引入了胍哌基团，胍甲环素表现出了比普通四环素更明顯的引显变色特性，这就给制剂剂型的选择和质量控制带来了极大的不便。我公司曾经制备了片剂，由于要通过制软材、制颗粒来改善药物的流动性而利于压片，压好的片子还需要包糖衣，片剂两次接触“溶剂”，由于溶剂的影响，制好的成品无论怎样处理和包装，存放一段时间后都会出现“裂片”、片蕊发黑变质，于是只能尝试研制胶囊剂。
在制备盐酸胍甲环素制剂时，需要考虑影响胍甲环素胶囊制备存在的问题，即药物流动性以及水分控制问题。盐酸胍甲环素的药物流动性比较差，在改善其流动性时，考虑到药品的药效，不能使用湿法制粒的方式进行加工处理，药品制备人员需要采用干法制粒的方式改善药物的流动性，也可以采用添加赋形剂的方式，提高药物的流动性。对于水分控制问题，由于在制备的过程中，胶囊含有12%-15%的水分，所以，将药物灌入胶囊后，为了保证药品水分的平衡，一定要采取有效的措施平衡水分，这样才能保证盐酸胍甲环素制剂的质量，药品水分过多，会造成药物出现变色现象，而且会导致药品变质，不利于使药片发挥最大的药效。下面笔者对解决盐酸胍甲环素制剂制备中存在问题的措施进行简要的分析，希望对相关药品制备企业提供一定帮助。
二、解决胍甲环素胶囊制备难题的措施
1、改善流动性确定处方
由于盐酸胍甲环素制剂所含的药物存在一定流动性，这种特性也被称为可压性，在医学领域中，一般常用堆密度来表示。在对药品进行质量检验时，需要检测药物的流动性，如果药品的堆密度比较大，则证明药品的流动性比较强，反之则证明药品的流动性比较小。药品的流动性也可用休止角表示，一般休止角越小，则说明药物的流动性比较强，而休止角比较大，则说明药品的流动性比较小。经过检测发现，胍甲环素的休止角为38°，这一数值相对较大，所以，说明胍甲环素的药物流动性比较差，在制定盐酸胍甲环素制剂的过程中，一定要采取有效的措施改善其流动性，而且不能采用湿法制粒的措施。在改善药品流动性的过程中，制备企业多采用的是干法制粒措施，这与药物的特性有较大关系，如果制备单位采用湿法制粒的措施，不利于控制药品的水分，还会影响药品的药效，而且在制备的过程中，药物是不能直接接触溶剂的，药品制备的过程中，一定要保证制备环境的干燥性，所以，采用干法制粒是最佳的工艺处方，工作人员需要先将原料压制成大片剂，然后采用专业的制粒机器，将大片药剂制成颗粒状，再将颗粒装入胶囊中，然后再进行干燥以及除湿处理，这样可以防止药品变质或者变色，可以防止药物吸水后变黑，这一过程仅采用干法制粒的方式是不够的，还要加入一定的辅料进行加工，这样才能改善药物的流动性，关于外加辅料的工艺处方筛选数据如表1所示。
表1 外加辅料的处方筛选数据列表 （%，x±s）
从以上试验结果看，预胶化淀粉处方效果最优，笔者选择了预胶化淀粉作为助流剂和赋形剂，并通过正交试验确定了以下处方。
2、水分控制问题
盐酸胍甲环素原料的水分一般保持在1%，这是一个比较固定的数值，要控制好水分只能在预胶化淀粉上动脑筋，普通预胶化淀粉含水量一般在8%，105℃干燥5h可使水分降到1%左右，以下是预胶化淀粉不同的水分含量配制药物混合粉、灌胶囊后的含水量以及胶囊成品3个月加速实验的含水量（表2）。
表2 含水量比较数据列表 （%）
从工艺和质量两方面权衡，应把预胶化淀粉的水分控制在2%以下。
三、制备方法
1、药品的处理：化验合格的胍甲环素原料过30目筛。
2、赋形剂的处理：可压性淀粉100℃干燥5h，水分控制在2%以下。
3、混合：将盐酸胍甲环素和预胶化淀粉过筛混合使充分均匀化验水分及含量。
4、空心胶囊的填充：将上述混合粉以1号胃溶胶囊于全自动灌装机上灌装即得胶囊半成品。操作间内相对湿度控制在50%以下。
5、用塑料瓶包装，加入干燥剂密封，卫生学检查合格后装箱入库。
四、3批试制产品的质量数据
按上述制备方法试制的3批产品，各项质量指标完全能够符合标准要求，详见表3。
表3 3批试制产品的质量数据 （%）
五、结语
通过实践证明，只有采用正确的处方工艺，才能保证盐酸胍甲环素制剂的药效以及质量，才能更好的治疗患者支气管以及肺部感染引起的疾病。本文对盐酸胍甲环素制剂的工艺处方进行了研究，以供同行参考与借鉴。
参考文献
[1] 何建跃.盐酸胍甲环素制剂工艺处方研究[J].华夏医学，2013.（12）
[2] 蒋煜.化学药物制剂处方工艺的研究[J].中国新药杂志.2008（22）
[3] 张玉巧.盐酸胍甲环素制剂的质量标准研究[J].黑龙江科技信息.2014（28）
[4] 刘建忠，向希雄.盐酸胍甲环素颗粒治疗小儿积滞兼风热证临床观察[J].中国中医急症.2003（03）.