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摘要：脑转移瘤在非小细胞肺癌患者中比较常见，其治疗方法有全脑放疗、立体定向放射外科、化疗、外科手术等，而各种治疗方案各有优缺点，诸多研究表明综合治疗能够有效控制肿瘤组织，延长患者的生存率。现本文就肺小细胞肺癌转移瘤的治疗进展作一综述。
关键词：脑转移瘤；非小细胞肺癌；治疗进展
肺癌是全球组常见的恶性肿瘤之一，具有高患病率及死亡率的特点，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者中的大多数，研究指出，中晚期NSCLC的治疗有效率为30%左右，5年生存率为8%-12%。导致肺癌病人死亡的主要原因是远处转移或局部复发，其中以脑转移（BM）最为常见，发生率为30%-50%，患者预后极差，其短期死亡率较高。临床上治疗脑转移瘤主要以全脑放疗配合激素治疗为主。随着临床对NICLC脑转移瘤认识的不断加深，以及各种仪器的发展，出现诸多治疗方法，现就此作一综述。
1.放射治疗
1.1全脑放射治疗
全脑放射治疗（WBRT）是目前治疗肺癌脑转移患者的标准方法，尤其适合颅内对发行转移灶、高龄、PKS评分较低、不能耐受手术和化疗者。WBRT能够改善病人的神经功能，治疗有效率为70%-90%，并且能提高中位生存期到4-6个月，联合激素治疗，可使中位生存期提高到9个月左右。但WBRT不能组织颅内其他部位的转移和局部复发，WBRT主要的毒副反应是加重脑组织水肿，增高颅内压，生存期较长者还会出现迟发性脑神经损伤症状。由于全脑放射的毒副反应，且预防性全脑照射（PCI）仅能降低局部晚期NSCLC脑转移率的发生，不能有效改善患者的总生存期及无疾病进展时间，因此临床对PCI介入时间及适应人群尚存在争议。
1.2立体定向放射外科（SRS）
SRS是利用立体定向旋转聚焦的方式将大量X线或γ线一次性汇集到靶点，形成一个剂量梯度分布。SRS具有安全快速、精度高、损伤小，能够较好的控制肿瘤组织，更多的保护周围组织等。王铁君等[1]对两组NSCLC患者分别采取单一SRS和WBRT治疗，结果发现SRS组病人6个月、1年的生存率为68.3%、46.5%，而WBRT组为43.2%、11.2%，中位OS分别为33和22周，差异具有显著性（P<0.05），提示SRS具有较好的肿瘤控制率。SRS在治疗时，应严格掌握其适应症：病灶体积直径在4cm 以内，病灶数小于5个，一般情况较差手术耐受力较低、患者拒绝手术或位于重要功能区手术较困难者。SRS的分割模式为单次大剂量，主要依据肿瘤周围重要器官的耐受量及肿瘤直径决定。立体定向放疗是将分割模式分为多次给予，该技术具有较高的重复性，从而有利于提高肿瘤的局部控制率。
1.3全脑放疗联合立体放射外科
WBRT照射范围广，能很好的阻碍颅内多发转移瘤的生长，但肿瘤控制不理想，放射剂量偏小，且容易复发。SRS将高能射线聚焦照射能够较好的控制肿瘤病灶，但对多发转移灶及肿瘤边缘控制不佳，日后容易复发。将二者合用可以优势互补，提高肿瘤病灶治疗剂量，可较高的保护周围正常脑组织，减轻神经功能损伤，提高病人生活质量。李勇等[2]对68例NSCLC脑转移患者中的部分者采取WBRT联合SRS治疗，结果发现联合组6个月、12个疾病控制率为86%、40%，而中位OS为11.6个月。WBRT联合SRS治疗适用于颅内肿瘤超过3个的病人，相对于单一疗法，效果显著。
2.外科手术治疗
外科手术切除颅内转移瘤可有效降低颅内高压，延长生存期。但需要严格掌握手术适应症。随着外科技术的进步，在很大程度上提高手术疗效，降低手术并发症，但仍面临不能控制原发肿瘤、肿瘤复发等问题。而国内外学者支持手术联合化疗或WBRT、SRS的治疗。
3.化疗
既往研究认为，血脑屏障（BBB）的存在使化疗药物很难进入病灶而发挥作用，但现有研究认为，放疗剂量达到30Gy以上和甘露醇的使用可使血脑屏障受损。临床常用的化疗药物有替莫唑胺、洛莫司汀、尼莫司汀等。武智刚等[3]报道26例使用替尼泊苷治、尼莫司汀治疗NSCLC脑转移患者，中位OS为7个月，有效率为55.63%，提示化疗疗法对NSCLC有一定的疗效，但由于NSCLC患者化疗耐受力差、多次化疗后对化疗药物耐药等问题，其疗效仍不令人满意。
4.分子靶向药物治疗
近年来，靶向治疗是晚期肺癌的一种有效方法。研究证实表皮生长因子受体（EGFR）在45%-70%的NSCLC中呈过度表达，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是肺癌有效的靶向药物。EGFR-TKI可能是通过抗肿瘤血管生成，促进细胞凋亡等而起到抗肿瘤作用。目前的EGFR-TKI类药物主要有厄洛替尼、吉非替尼。研究指出NSCLC脑转移者使用吉非替尼治疗，其疾病控制率可达85%，中位OS科可达11.5月，可见分子靶向药物可有效阻碍疾病进展，延长病人生存期。研究证实EGFR-TKI治疗对于女性、亚裔、肺腺癌、不吸烟者疗效明显，可能是亚洲人种中伴有较高EGFR突变率有关。
5.综合治疗
NSCLC脑转移的每种治疗都有优缺点，随着研究的深入、治疗技术的进步，针对病人原发肿瘤、神经功能状态、病理类型、脑转移瘤的部位等因素，制定个性化的综合治疗方案已成为治疗的热点。2011年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上指出全脑放疗联合厄洛替尼或手术联合化疗或立体定向放射联合化疗治疗II期NSCLC脑转移患者，均能明显提高患者中位OS。因此综合治疗对肺癌脑转移的治疗是可行有效的。
6.小结
总之治疗方法的选择要能够最大限度延长病人的生存期，改善生活质量。PCI适应人群及介入时间、分子靶向药物的应用范围探索、放射治疗引起放射性脑损伤的防治、化疗治疗的局限性等问题仍是今后研究的方向。只有各种方案的优势互补、多学科的综合治疗，才能取得最优治疗效果。
参考文献：
[1] 王铁君，怀淑君，侯吉光等.立体定向放射治疗在脑转移瘤治疗中的作用[J].中国老年学杂志，2010，30（17）：2430-2432.
[2] 李勇，潘绵顺，邱书珺等.非小细胞肺癌脑转移瘤的立体定向放射治疗[J].中华神经外科杂志，2014，30（7）：711-714.
[3] 武智刚，王千，吴铁鹰等.旋转式头部伽玛刀治疗脑转移瘤171例临床分析[J].中华神经外科疾病研究杂志，2013，12（6）：540-542.
关键词：脑转移瘤；非小细胞肺癌；治疗进展
肺癌是全球组常见的恶性肿瘤之一，具有高患病率及死亡率的特点，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者中的大多数，研究指出，中晚期NSCLC的治疗有效率为30%左右，5年生存率为8%-12%。导致肺癌病人死亡的主要原因是远处转移或局部复发，其中以脑转移（BM）最为常见，发生率为30%-50%，患者预后极差，其短期死亡率较高。临床上治疗脑转移瘤主要以全脑放疗配合激素治疗为主。随着临床对NICLC脑转移瘤认识的不断加深，以及各种仪器的发展，出现诸多治疗方法，现就此作一综述。
1.放射治疗
1.1全脑放射治疗
全脑放射治疗（WBRT）是目前治疗肺癌脑转移患者的标准方法，尤其适合颅内对发行转移灶、高龄、PKS评分较低、不能耐受手术和化疗者。WBRT能够改善病人的神经功能，治疗有效率为70%-90%，并且能提高中位生存期到4-6个月，联合激素治疗，可使中位生存期提高到9个月左右。但WBRT不能组织颅内其他部位的转移和局部复发，WBRT主要的毒副反应是加重脑组织水肿，增高颅内压，生存期较长者还会出现迟发性脑神经损伤症状。由于全脑放射的毒副反应，且预防性全脑照射（PCI）仅能降低局部晚期NSCLC脑转移率的发生，不能有效改善患者的总生存期及无疾病进展时间，因此临床对PCI介入时间及适应人群尚存在争议。
1.2立体定向放射外科（SRS）
SRS是利用立体定向旋转聚焦的方式将大量X线或γ线一次性汇集到靶点，形成一个剂量梯度分布。SRS具有安全快速、精度高、损伤小，能够较好的控制肿瘤组织，更多的保护周围组织等。王铁君等[1]对两组NSCLC患者分别采取单一SRS和WBRT治疗，结果发现SRS组病人6个月、1年的生存率为68.3%、46.5%，而WBRT组为43.2%、11.2%，中位OS分别为33和22周，差异具有显著性（P<0.05），提示SRS具有较好的肿瘤控制率。SRS在治疗时，应严格掌握其适应症：病灶体积直径在4cm 以内，病灶数小于5个，一般情况较差手术耐受力较低、患者拒绝手术或位于重要功能区手术较困难者。SRS的分割模式为单次大剂量，主要依据肿瘤周围重要器官的耐受量及肿瘤直径决定。立体定向放疗是将分割模式分为多次给予，该技术具有较高的重复性，从而有利于提高肿瘤的局部控制率。
1.3全脑放疗联合立体放射外科
WBRT照射范围广，能很好的阻碍颅内多发转移瘤的生长，但肿瘤控制不理想，放射剂量偏小，且容易复发。SRS将高能射线聚焦照射能够较好的控制肿瘤病灶，但对多发转移灶及肿瘤边缘控制不佳，日后容易复发。将二者合用可以优势互补，提高肿瘤病灶治疗剂量，可较高的保护周围正常脑组织，减轻神经功能损伤，提高病人生活质量。李勇等[2]对68例NSCLC脑转移患者中的部分者采取WBRT联合SRS治疗，结果发现联合组6个月、12个疾病控制率为86%、40%，而中位OS为11.6个月。WBRT联合SRS治疗适用于颅内肿瘤超过3个的病人，相对于单一疗法，效果显著。
2.外科手术治疗
外科手术切除颅内转移瘤可有效降低颅内高压，延长生存期。但需要严格掌握手术适应症。随着外科技术的进步，在很大程度上提高手术疗效，降低手术并发症，但仍面临不能控制原发肿瘤、肿瘤复发等问题。而国内外学者支持手术联合化疗或WBRT、SRS的治疗。
3.化疗
既往研究认为，血脑屏障（BBB）的存在使化疗药物很难进入病灶而发挥作用，但现有研究认为，放疗剂量达到30Gy以上和甘露醇的使用可使血脑屏障受损。临床常用的化疗药物有替莫唑胺、洛莫司汀、尼莫司汀等。武智刚等[3]报道26例使用替尼泊苷治、尼莫司汀治疗NSCLC脑转移患者，中位OS为7个月，有效率为55.63%，提示化疗疗法对NSCLC有一定的疗效，但由于NSCLC患者化疗耐受力差、多次化疗后对化疗药物耐药等问题，其疗效仍不令人满意。
4.分子靶向药物治疗
近年来，靶向治疗是晚期肺癌的一种有效方法。研究证实表皮生长因子受体（EGFR）在45%-70%的NSCLC中呈过度表达，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是肺癌有效的靶向药物。EGFR-TKI可能是通过抗肿瘤血管生成，促进细胞凋亡等而起到抗肿瘤作用。目前的EGFR-TKI类药物主要有厄洛替尼、吉非替尼。研究指出NSCLC脑转移者使用吉非替尼治疗，其疾病控制率可达85%，中位OS科可达11.5月，可见分子靶向药物可有效阻碍疾病进展，延长病人生存期。研究证实EGFR-TKI治疗对于女性、亚裔、肺腺癌、不吸烟者疗效明显，可能是亚洲人种中伴有较高EGFR突变率有关。
5.综合治疗
NSCLC脑转移的每种治疗都有优缺点，随着研究的深入、治疗技术的进步，针对病人原发肿瘤、神经功能状态、病理类型、脑转移瘤的部位等因素，制定个性化的综合治疗方案已成为治疗的热点。2011年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上指出全脑放疗联合厄洛替尼或手术联合化疗或立体定向放射联合化疗治疗II期NSCLC脑转移患者，均能明显提高患者中位OS。因此综合治疗对肺癌脑转移的治疗是可行有效的。
6.小结
总之治疗方法的选择要能够最大限度延长病人的生存期，改善生活质量。PCI适应人群及介入时间、分子靶向药物的应用范围探索、放射治疗引起放射性脑损伤的防治、化疗治疗的局限性等问题仍是今后研究的方向。只有各种方案的优势互补、多学科的综合治疗，才能取得最优治疗效果。
参考文献：
[1] 王铁君，怀淑君，侯吉光等.立体定向放射治疗在脑转移瘤治疗中的作用[J].中国老年学杂志，2010，30（17）：2430-2432.
[2] 李勇，潘绵顺，邱书珺等.非小细胞肺癌脑转移瘤的立体定向放射治疗[J].中华神经外科杂志，2014，30（7）：711-714.
[3] 武智刚，王千，吴铁鹰等.旋转式头部伽玛刀治疗脑转移瘤171例临床分析[J].中华神经外科疾病研究杂志，2013，12（6）：540-542.