【摘 要】
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研究目的:研究宫颈神经内分泌癌（Neuroendocrine cervical cancer,NECC）的临床病理学特征、治疗方式与预后的关系,进一步建立临床预后预测模型并验证。考虑到NECC侵袭性强、预后差等特点,而程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（Programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1,PD-1/PD-L1）抑制剂和磷酸腺苷核
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研究目的:研究宫颈神经内分泌癌（Neuroendocrine cervical cancer,NECC）的临床病理学特征、治疗方式与预后的关系,进一步建立临床预后预测模型并验证。考虑到NECC侵袭性强、预后差等特点,而程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（Programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1,PD-1/PD-L1）抑制剂和磷酸腺苷核糖聚合酶[Poly（ADP-Ribose）Polymerase,PARP]抑制剂在其他部位的神经内分泌肿瘤及难治性宫颈癌中展现出治疗潜力,评估NECC中PD-L1、PARP1的表达,并寻找靶向免疫治疗的生物标记物。探讨PD-1/PD-L1抑制剂和PARP1抑制剂在NECC治疗中的应用价值。研究方法:在监测、流行病学和结果（the Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）数据库中收集符合纳入、排除标准的原发性NECC患者495例,按7:3的比例随机分为建模队列和验证队列。利用单因素和多因素的COX回归筛选独立预后因素,并建立预测NECC患者总生存率（Overall Survival,OS）的临床预测模型——列线图。使用一致性指数（C-index）、受试者工作特征曲线（Relative operating characteristic curve,ROC）、校准曲线和决策曲线分析（Decision Curve Analysis,DCA）对列线图进行验证。收集2010年1月至2019年12月就诊于青岛大学附属医院原发性NECC患者的临床病理学资料,通过免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）的方法分析NECC患者中PD-L1、PARP1、4种错配修复蛋白（Mismatch repair proteins,MMRs）、p53的表达情况,计算阳性率来评估相应靶向治疗的治疗潜力,采用卡方检验分析各种蛋白表达之间的相关性进一步探索靶向免疫治疗的生物标记物。最后以临床使用免疫靶向治疗患者的个体案例分析其治疗效果。结果:年龄、T分期、N分期、M分期、局部治疗、化疗是影响NECC患者预后的独立因素（均P＜0.05）并以此建立列线图。建模队列及验证队列的C-index分别为0.780和0.734;ROC曲线下面积（Area under the curve,AUC）所有结果均大于0.75（建模队列:1年-0.893、3年-0.762、5年-0.750;验证队列:1年-0.801、3年-0.769、5年-0.790）;校准曲线及DCA曲线的验证显示该模型具有较高的准确性与可靠性,有明显的临床收益。风险分层系统将患者分为高低风险组,在建模队列、验证队列中两组之间的生存均差异显著（P＜0.05）。经过严格筛选,最终纳入NECC患者20例。3例因晚期未行手术治疗。12例（60%）在5年内发生远处转移或复发,其中大多数在2年内发生。PD-L1和PARP1的阳性率分别为70%和75%,另外微卫星不稳定（Microsatellite instability,MSI）有6例（30%）,联合PD-L1的表达结果得出PD-L1阳性和/或MSI占85%。p53表达异常15例（75%）。在MSI亚组中PD-L1与PARP1表达相关（P=0.004）。临床上一例使用了化疗+抗血管生成药+PD-1抑制剂治疗的NECC患者临床症状、肿瘤标志物及肿块大小均有显著改善。结论:1.年龄、T分期、N分期、M分期、局部治疗类型（手术及放疗）、化疗是影响NECC患者预后的主要因素。构建并验证的列线图可为患者提供较准确和个性化的生存预测,对治疗及预后也有着重要的参考意义。2.PD-L1和PARP1免疫组化结果提示NECC患者可能适用PD-1/PD-L1抑制剂和PARP抑制剂,并且结合MMRs的结果将PD-1/PD-L1抑制剂的适用目标人群进一步扩大;同时MSI的病人如果适用免疫检查点抑制剂治疗,极大可能适合PARP抑制剂的治疗。3.我们的病例证实了免疫检查点治疗对PD-L1阳性和MSI的NECC患者是有效的。
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