慢性间歇性缺氧导致大鼠心脑损害的相关机制及药物干预的研究

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[目的]NO以及NO合成酶(N0synthase NOS)在缺血/缺氧诱导的心肌损害中发挥了重要的作用。研究表明Ⅱ型血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦,具有降低血压、调节NO/NOS代谢的功能。此项研究为考察替米沙坦在慢性间歇性低氧(Chronic intermittent hypoxia CIH)诱导的大鼠心肌凋亡中所发挥的作用。[方法]成年雄性SD大鼠在其白天睡眠时间段内被暴露于CIH环境中,8小时/天,7天/周,持续8周,其中,部分大鼠予以替米沙坦(lOmg/kg大鼠体重)胃注。缺氧暴露结束以后,检测大鼠左心室内心肌凋亡、N0以及NOS、炎症因子和氧化应激等情况。[结果]外源性替米沙坦干预有效地减轻了CIH诱导的大鼠心肌内eNOS的表达抑制、限制了诱导型NOS(inducible NOS iNOS)的激活以及NO的过量产生,降低了炎症反应和氧化应激,同时,替米沙坦有效地削弱了CIH诱导的大鼠心肌细胞凋亡。[结论]外源性替米沙坦干预可以通过调节不同的NOS活性,限制N0过度生成,抑制炎症反应和氧化应激,从而减轻CIH诱导的大鼠心肌细胞凋亡。[目的]TLR4/MYD88信号通路介导的炎症反应和氧化应激被认为在缺血/缺氧诱导的器官损害中发挥了重要的作用。除了改善血脂代谢以外,阿托伐他汀同时被认为可以有效地改善缺血/缺氧诱导的器官损害,本研究的目的在于探讨阿托伐他汀是否可以减轻慢性间歇性低氧诱导的大鼠心肌损害以及其可能的机制。[方法]利用OxyCycler A84缺氧箱制备慢性间歇性低氧环境,随机将28只雄性Wistar大鼠分为常氧对照+安慰剂组,常氧对照+阿托伐他汀组,间歇性低氧+安慰剂组以及间歇性低氧+阿托伐他汀组,每组10只。CIH组大鼠在日间睡眠时间段内被置于缺氧箱内,8小时/天,7天/周,共持续6周。用Western blot和实时定量PCR定量分别检测大鼠左心室中的TLR4和MYD88的mRNA以及蛋白的表达;应用实时定量PCR定量检测大鼠左心室中的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA的表达;利用试剂盒检测大鼠左心室中的脂质过氧化产物丙二醛的表达,测量大鼠全心净重并计算其与大鼠体重的比值。[结果]与常氧对照组相比,间歇性低氧+安慰剂组大鼠左心室游离壁组织TLR4和MYD88mRNA及蛋白表达明显增高,促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA以及脂质过氧化产物MDA的含量也明显增高.而外源性阿托伐他汀干预能有效地抑制暴露于慢性间歇性低氧大鼠的左心室组织内的TLR4和MYD88mRNA和蛋白的高表达,同时有效地抑制了大鼠左心室游离壁组织内的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和ICAM-1mRNA以及脂质过氧化产物MDA的表达;与常氧对照组相比,慢性间歇性低氧刺激大鼠心室肥厚,心脏净重占大鼠体重比例显著增加,而外源性阿托伐他汀干预可以有效地改善这一损害。[结论]外源性阿托伐他汀干预能有效地改善慢性间歇性低氧诱导的大鼠心肌损害,抑制TLR4/MYD88信号通路介导的炎症反应和氧化应激可能是阿托伐他汀在慢性间歇性低氧诱导的心肌损害中发挥保护性作用的关键机制之一。[目的]海马神经元过度凋亡是阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease AD)的主要病理生理学特征之一。海马组织内一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase NOS)及一氧化氮(Nitric oxide NO)的代谢紊乱被认为促进了神经元的凋亡。血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂,替米沙坦被证实具有调节NOS/NO代谢功能,本研究拟考察替米沙坦在慢性间歇性低氧(Chronic intermittent hypoxia CIH)诱导的海马神经元损伤中的作用。[方法]利用OxyCycler A84缺氧箱制备慢性间歇性低氧环境,40只适龄雄性SD(Sprague Dawley SD)大鼠被随机分配进入常氧对照组和CIH组以及CIH+替米沙坦干预组,CIH组大鼠在日间睡眠时间段内被置于缺氧箱内,8小时/天,7天/周,共持续8周。造模结束后,检测大鼠海马组织内NOS/NO代谢、炎症反应及氧化应激、神经元凋亡情况等。[结果]CIH组大鼠海马组织内诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase iNOS)及NO含量明显较常氧对照组大鼠高,CIH同时刺激了大鼠海马组织内炎症反应和氧化应激水平,CIH组大鼠海马出现了显著的神经元凋亡。应用外源性替米沙坦干预后,CIH组大鼠海马内iNOS蛋白表达及NO含量,炎症反应及氧化应激水平明显降低,神经元凋亡被显著抑制。[结论]外源性替米沙坦干预可以通过抑制iNOS激活及NO生成,减弱炎症反应和氧化应激而减轻CIH诱导的大鼠海马神经元凋亡。
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