第一章:Dimemorfan在帕金森病中对多巴胺能神经元具有保护作用背景:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的发病机制十分复杂,目前缺乏有效的治疗手段。二甲啡烷（Dimemorfan,DF）是一种Sigma-1受体（Sigma-1receptor,Sigma-1R）激动剂,在脑卒中和癫痫中发挥保护作用,但其在PD中的作用以及机制尚不清楚。目的:探讨DF在PD模型中的保护作用及机制。方法:用1-甲基-4-苯基吡啶（1-methyl-4-phenyl-pyridine ion,MPP+）刺激多巴胺能神经元构建PD细胞模型,并予以DF处理,通过细胞增殖与毒性检测试剂盒（Cell counting kit-8,CCK-8）、蛋白质免疫印迹法（Western Blot,WB）检测DF对MPP+处理的多巴胺能神经元的作用。用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP）在小鼠体内腹腔注射以建构PD慢性模型,通过小鼠行为学、WB和肝肾功能分析检测DF对PD小鼠模型的影响。通过分子对接和分子动力学模拟分析DF和Sigma-1R的相互作用。通过网络药理学分析DF和PD的相互间作用靶点。结果:DF在PD细胞模型中提高细胞活性以及酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）,卷曲螺旋肌球蛋白样BCL2结合蛋白（Coiled-coil,myosinlike BCL2 interacting protein,Beclin1）和Sigma-1受体（Sigma-1 receptor,Sigma-1R）的蛋白表达水平和降低p62蛋白（Sequestosome 1,p62）的表达水平。PD动物模型中,注射DF的小鼠较MPTP小鼠的爬杆时间缩短,悬挂评分增加。肝肾功能检测中DF没有破坏PD小鼠模型的肝肾功能指标。分子对接结果和动力学模拟显示DF与Sigma-1R结合稳定。网络药理学显示:DF和PD共有靶点92个,degree值较高的有溶质载体家族6成员2（Solute carrier family 6 member 2,SLC6A2）,溶质载体家族6成员3（Solute carrier family 6 member 3,SLC6A3）,溶质载体家族6成员4（Solute carrier family 6 member 4,SLC6A4）,烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位（Neuronal nicotinic acetylcholine receptorα7-subunit,CHRNA7）,烟碱乙酰胆碱受体α4亚单位（Neuronal nicotinic acetylcholine receptorα4-subunit,CHRNA4）等结论:DF在PD中对多巴胺能神经元具有保护作用,保护性机制可能与Sigma-1R的上调激活自噬相关。网络药理学分析提示DF可能通过参与化学突触传递等途径发挥保护作用。第二章:中国汉族人群中MAPT基因多态性与帕金森病的相关性分析背景:微管相关蛋白tau（Microtube associated protein tau,MAPT）是一种神经元蛋白,与PD致病蛋白α-突触核蛋白相互作用。MAPT rs2258689是一种可增加阿尔茨海默病（Alzheimer,AD）风险的单核苷酸多态性（Single NucleotidePolymorphism,SNP）。考虑到AD和PD之间的重叠机制,我们旨在研究MAPTrs2258689与PD风险的关系。目的:探讨MAPT rs2258689与PD在中国汉族人群中的相关性。方法:我们共招募547例PD患者和403名健康个体,从外周血中提取DNA并进行了测序。根据制造商的说明,使用Mass Array（Agena Bioscience,San Diego,CA,USA）检测MAPT rs2258689的基因型。通过卡方检验分析基因型和等位基因频率的分布。结果:MAPT rs2258689基因型（TT+CT）在中国汉族人群PD中携带比例增高,（CT+TT vs CC,OR=1.571,95%CI=1.155-2.137,p=0.004）。结论:MAPT rs2258689基因型（TT+CT）会增加中国汉族人群罹患PD的风险。