【摘 要】
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目的:通过分析细菌脂多糖（LPS）刺激白塞病相关葡萄膜炎（BU）活动期患者、缓解期患者以及正常人的外周血单核细胞（PBMCs）转录组测序和细胞因子的差异,探讨差异基因的表达、功能及关键的生物学信息通路的变化,揭示BU的发病机制,为其治疗提供新的可能靶点。方法:选择2018年9月到2019年5月期间就诊于兰州大学第一医院的BU活动期患者10例,BU缓解期患者7例,并选取健康志愿者10例作为对照。每人
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目的:通过分析细菌脂多糖（LPS）刺激白塞病相关葡萄膜炎（BU）活动期患者、缓解期患者以及正常人的外周血单核细胞（PBMCs）转录组测序和细胞因子的差异,探讨差异基因的表达、功能及关键的生物学信息通路的变化,揭示BU的发病机制,为其治疗提供新的可能靶点。方法:选择2018年9月到2019年5月期间就诊于兰州大学第一医院的BU活动期患者10例,BU缓解期患者7例,并选取健康志愿者10例作为对照。每人抽取静脉血12ml并分离PBMCs,免疫荧光法鉴定分离的PBMCs。将分离的PBMCs分别植入12孔板和24孔板加入LPS(浓度均为1ug·m L-1)刺激培养。LPS刺激12 h后提取12孔板PBMCs的RNA,每组选取4例RNA质检RIN 7,28S:18S 1.8且RNA起始含量在0.1～1ug之间的样本,用Illumina Hiseq 2500进行转录组测序,通过基因功能富集（GO）、KEGG富集信号通路、基因共表达网络和蛋白互作网络等方法筛选出关键的差异表达基因。在LPS刺激0 h、3 h、6 h、12 h和24 h后分别收集24孔板内的细胞上清液,通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测IL-1、IL-6、TNF-α和IL-10的浓度。结果:（1）通过对BU活动期和正常人PBMCs转录组测序对比,发现了1226个差异基因,其中737个上调基因,489个下调基因;对BU活动期和缓解期PBMCs转录组测序对比,发现了1042个差异基因,其中517个上调基因,525个下调基因。对以上差异基因进行GO富集分析,发现显著富集的GO Terms主要集中在对脂多糖的反应、各种免疫反应、血小板活化、止血凝血过程、细胞因子和趋化因子的活动等。差异基因的显著信号通路主要包括自然杀伤细胞介导的细胞毒性、Fc-gamma受体信号通路、趋化因子及细胞因子介导的信号通路、JAK-STAT信号通路、NF-κB信号通路等。（2）通过差异基因共表达和蛋白互作网络分析,筛选出8个与BU发病相关的重要基因,NF-κB信号通路上的PLAU和PLAUR在BU活动期与正常人转录组测序对比中上调,在BU活动期与缓解期转录组测序对比中下调。（3）ELISA检测发现,BU活动期和缓解期PBMCs在接受LPS刺激时产生了一过性的低反应状态。结论:（1）通过GO和KEGG富集分析发现,BU的发病与Toll样受体信号通路和多条炎症及免疫通路相关;（2）通过差异基因共表达和蛋白互作网络分析,筛选出多个与BU发病相关的重要基因,为BU的治疗提供新的可能靶点;PLAU在BU中的作用值得进一步研究。（3）LPS刺激BU活动期和缓解期患者PBMCs出现一过性低反应可能与内毒素耐受有关。
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