【摘 要】
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目的:肥胖与女性卵巢储备和功能低下相关,高脂饮食是最常见的原因之一。然而,高脂饮食所致卵巢损伤的研究多局限在卵巢自身改变,忽略机体环境变化对卵巢的影响,且缺乏有效的干预措施。本研究旨在从肠道菌群角度揭示高脂饮食损伤卵巢储备和功能的机制,同时探索热量限制逆转肠道菌群紊乱所致卵巢损伤的可行性。方法:（1）构建高脂卵巢损伤模型并检测肠道菌群和肠道屏障改变:C57BL/6小鼠被随机分成正常饮食组和高脂饮食
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目的:肥胖与女性卵巢储备和功能低下相关,高脂饮食是最常见的原因之一。然而,高脂饮食所致卵巢损伤的研究多局限在卵巢自身改变,忽略机体环境变化对卵巢的影响,且缺乏有效的干预措施。本研究旨在从肠道菌群角度揭示高脂饮食损伤卵巢储备和功能的机制,同时探索热量限制逆转肠道菌群紊乱所致卵巢损伤的可行性。方法:（1）构建高脂卵巢损伤模型并检测肠道菌群和肠道屏障改变:C57BL/6小鼠被随机分成正常饮食组和高脂饮食组,每组15只。给予正常饮食和高脂饮食干预18周后,对小鼠卵巢储备、内分泌及生殖功能进行评估。此外,本研究还收集小鼠粪便、结肠组织和血清样本,以评估其肠道菌群、肠道屏障和脂多糖。（2）构建粪菌移植模型明确肠道菌群介导高脂饮食所致的卵巢损伤:6周龄C57BL/6小鼠被随机分成正常饮食粪菌移植组（Normal diet fecal microbiota transplantation,NDFMT）、高脂饮食粪菌移植组（High-fat diet fecal microbiota transplantation,HFDFMT）和高脂饮食粪菌移植+30%热量限制组（给予70%的食物,限制了30%;high-fat diet fecal microbiota transplantation+30%calorie restriction,HFD-FMT-CR）,每组25只。正常饮食和高脂饮食组小鼠经过4周饮食干预后,将来自高脂饮食或正常饮食饲喂雌性小鼠的粪便微生物移植到抗生素预处理正常饮食饲喂小鼠体内,干预14周。本研究对小鼠肠道菌群、动情周期、卵巢储备、内分泌及生殖功能进行评估。（3）肠道菌群影响卵巢储备和功能的机制探索:对结肠切片进行免疫组织化学染色和蛋白免疫印迹实验以评估肠道屏障功能。利用酶联免疫吸附试验检测血清中脂多糖和炎症因子表达,并利用转录组学和代谢组学探索潜在机制。结果:（1）与正常饮食组相比,高脂饮食组小鼠动情周期紊乱、卵巢储备降低、生殖能力下降和激素分泌减少。（2）高脂饮食组拟杆菌门的相对丰度显著低于对照组,厚壁菌门与拟杆菌门比例显著升高。进一步研究发现,高脂饮食组小鼠肠道粘膜屏障功能受损和血清脂多糖水平升高。（3）将高脂饮食组小鼠粪便微生物移植到正常饮食维持的小鼠体内后,HFD-FMT组小鼠出现动情周期紊乱、内分泌功能受损、卵巢储备和生殖功能下降,转录组测序揭示卵巢组织中类固醇合成相关通路受损。（4）对肠道菌群组成分析显示,HFD-FMT组的变形菌属、巴氏杆菌属、瘤胃菌属＿UCG-010和瘤胃菌属＿UCG-014丰度显著低于ND-FMT组。（5）HFD-FMT导致肠菌代谢紊乱和肠道粘膜屏障功能受损、血清内毒素和炎症因子水平升高。（6）热量限制可重塑肠道菌群,并对抗肠道菌群紊乱诱导的卵巢储备和功能受损。结论:本研究发现高脂饮食导致卵巢储备和功能减退,主要体现在类固醇合成相关通路受损。肠道菌群失调介导了上述过程,其潜在机制可能是肠菌代谢紊乱和肠道粘膜屏障受损,从而导致血清内毒素和炎症因子水平升高。而热量限制可能是一种有效的干预措施,能够重塑肠道菌群,减轻其造成的卵巢储备和功能受损。
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