【摘 要】
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目的临床上节段性骨缺损修复常面临较高的感染风险,单纯具有骨传导性能的人工骨修复材料已不能获得满意的治疗效果。本研究利用3D生物打印和化学表面接枝技术,构建负载HACC的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）/羟基磷灰石（HA）复合多孔支架,通过一系列体内外实验综合评价其材料学和生物学特性,旨在研制出兼具理想抗菌性能和成骨能力的新型人工骨修复材料。方法1.通过3D打印和化学表面接枝技术制备PLGA/HA
【基金项目】
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国家自然科学基金国际（地区）合作交流项目（512111203＆51203178）； 上海市科技发展基金基础研究重点项目（13JC1403900）；
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目的临床上节段性骨缺损修复常面临较高的感染风险,单纯具有骨传导性能的人工骨修复材料已不能获得满意的治疗效果。本研究利用3D生物打印和化学表面接枝技术,构建负载HACC的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）/羟基磷灰石（HA）复合多孔支架,通过一系列体内外实验综合评价其材料学和生物学特性,旨在研制出兼具理想抗菌性能和成骨能力的新型人工骨修复材料。方法1.通过3D打印和化学表面接枝技术制备PLGA/HA/HACC复合支架,研究该支架的力学性能、表面形貌和化学组成特征、药物负载效率、体外降解和药物缓释性能等,明确该支架的理化特性。2.测定骨科几种常见致病菌的表面电荷状态和HACC对其的最低抑菌浓度（MICs）;观察支架材料对细菌粘附和生物膜形成的影响,评估其体外抗菌性能;观察细菌和支架材料共培养后细菌ATP泄漏水平,以及与细菌粘附、生物膜形成和耐药相关毒力基因表达的影响,探讨复合支架内HACC的抗菌机理。3.将人骨髓间充质干细胞（hBMSC）和复合支架共培养,观察细胞粘附、增殖、骨架铺展能力及损伤和凋亡情况,研究支架材料对hBMSC成骨分化能力的影响,评估其体外骨生物活性。4.构建皮下植入模型,评价支架材料在皮下的抗菌性能和组织相容性;进一步构建股骨节段性感染骨缺损动物模型,评价支架材料的抗感染性能和骨缺损修复效果。结果1.支架材料的力学性能均介于人体松质骨与皮质骨之间,且HACC接枝后支架力学性能不受影响;HACC已有效接枝于支架材料表面,P/H和P/HA/H组支架表面HACC的负载量分别约为5%和4%（和支架的总质量比）;HA的掺入既能有效减缓PLGA的降解速率,也可缓冲降解过程中产生的酸性微环境;HACC可随支架材料的降解而缓慢释放。2.实验细菌菌株（敏感及耐药菌）均对HACC较敏感,细菌表面具有典型的负电荷分布;P/H和P/HA/H组支架可显著抑制实验细菌在其表面的粘附和生物膜形成,可下调atlE,clfA,icaAD和MecA等细菌毒力相关基因的表达,同时可有效破坏菌壁结构使细菌内部ATP泄漏。3.与P和P/H组支架相比,P/HA和P/HA/H组支架可明显促进hBMSC的粘附、增殖和成骨分化;四组支架材料均具有较良好的细胞相容性。4.P/H和P/HA/H组支架可显著抑制皮下植入物感染的形成;相对于P和P/H组支架,P/HA和P/HA/H组支架可明显促进支架孔隙内组织长入和新生血管的形成;只有P/HA/H组支架可显著抑制骨缺损感染的进展,从而促进节段性骨缺损的愈合。结论3D打印的PLGA/HA多孔支架,经HACC表面接枝后,具有介于人体松质骨与皮质骨之间的力学特性。体内外实验研究表明PLGA/HA/HACC复合支架能显著抑制细菌粘附和生物膜形成,进而有效阻止感染的发生和发展;同时还能促进骨源性细胞的粘附、增殖、骨架铺展和成骨分化,具有良好的细胞和组织相容性,抑制感染的同时可有效促进骨缺损的修复,从而有望作为新型抗感染骨修复材料,运用于临床上骨缺损感染的预防和治疗。
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